靶向多靶點或許纔是阿爾茨海默病的破局方向
阿爾茨海默病（Alzheimer's disease, AD）是老年癡呆的主要流行形式。AD的複雜性和多面性使過往傳統治療效果並不如意。靶向單一靶點或許並不足以控制AD。同時靶向多種疾病相關蛋白或通路的思路正逐漸興起，希望通過多靶點的協同作用發揮更好的AD治療效果。
AD的潛在靶點很多，有些是新靶點，有些則是之前研究比較多的靶點，如amyloid β（Aβ），Tau和炎症相關靶點等。單靶點的藥效廣受詬病，不同靶點間的協同是否有希望讓AD的治療更進一步。本文主要圍繞Aβ、Tau、炎症、血管病理、突觸可塑性和神經保護、APOEε4爲基礎的多靶點展開，示意圖如下。
Aβ
Aβ由大腦中正常的大分子肽類物質澱粉樣蛋白前體（amyloid precursor protein，APP）經β分泌酶和γ分泌酶的順次切割後生成，根據切割位點不同，Aβ又分爲不同亞型，包括Aβ40、Aβ42等。Aβ級聯假說認爲，細胞外的Aβ 單體逐漸聚集形成寡聚物、原纖維和纖維，直至形成不溶性斑塊，出現澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結，最終導致神經元變性死亡。其實，Aβ肽在AD發病前20年就已經開始在大腦中蓄積，是AD研究非常火熱的一個靶點。不過，這個靶點的單藥開發非常曲折，2021年6月，FDA頂住專家委員會10/11的否定意見，以腦內澱粉樣斑塊清除這一替代終點批准了首個Aβ單抗Aducanumab上市。但市場並不買單，商業化非常不順。2023年，FDA批准了第二款Aβ單抗Lecanemab上市。不過，2024年7月，EMA以獲益無法抵消風險（如潛在腦水腫和腦出血），拒絕了Lecanemab上市申請。
那麼含Aβ的多靶點是否有希望改變現有局面呢？Varoglutamstat是一個調節Aβ和炎症的多靶點藥物，通過協同機制調節谷氨醯胺酰基環化酶活性，控制有毒、易聚集的焦穀氨酸鹽（pE）-修飾的Aβ產生。臨牀Ⅱa試驗（NCT02389413）顯示出對認知改善非常明顯的作用。目前正在開展臨牀Ⅱb試驗（NCT04498650、NCT03919162）。抗Aβ治療與其它靶點的聯合或許是一個不錯的選擇。
Tau
微管相關蛋白Tau是神經系統內神經元表達最高水平的蛋白質，是維持神經元生存和功能的必需物質。病理條件下，Tau錯誤摺疊，會在胞內聚集，形成神經原纖維纏結，破壞細胞功能，並導致細胞死亡。2024年7月，TauRx Pharmaceuticals宣佈提交了Tau聚集抑制劑Hydromethylthionine Mesylate（HMTM）的英國上市許可申請。臨牀數據顯示，HMTM對早期輕度至中度AD，在認知能力下降、日常生活能力以及腦萎縮率降低等方面均能帶來益處。
除了Tau單靶點以外，含Tau的多靶藥物也是有一定前景的。左西孟旦臨牀主要用於心力衰竭的治療，作用機制與肌鈣蛋白C、鉀離子通道等有關。後續研究發現，左西孟旦可以抑制Tau的聚集，減輕Tau引起的病理變化。另外，左西孟旦還抑制氧化應激。在小鼠和大鼠中證明左西孟旦可以改善動物認知。
炎症
AD患者大腦內存在異常高水平的炎性因子及其受體、補體等免疫炎性標誌物，且炎症會引起神經元損傷，所以炎症在AD發生和發展過程中扮演着重要角色。那麼，調節炎症可否作爲AD多靶點治療的路徑之一呢。達沙替尼、塞卡替尼、尼洛替尼、馬賽替尼、巴瑞克替尼這些多靶點酪氨酸激酶抑制劑在臨牀試驗中均或多或少顯示出減輕炎症的作用。以尼洛替尼爲例，這是一款BCL-ABL酪氨酸激酶抑制劑，臨牀輕至中度AD患者給藥12個月後，額葉澱粉樣斑塊明顯降低。此外，腦脊液中的Aβ42和Tau磷酸化也降低。所以，尼洛替尼除了影響炎症，還額外靶向Tau。2022年，啓動了擬入組1275例的尼洛替尼治療早期AD患者的Ⅲ期臨牀研究。馬賽替尼是一款c-Kit、Lyn B和PDGFRα/β多靶點酪氨酸激酶抑制劑，主要用於c-Kit引起的胃腸道間質瘤。另外，馬賽替尼可以靶向活化細胞如肥大細胞和膠質細胞。此外，還能額外靶向FGFR（成纖維細胞生長因子受體），從而影響雙澱粉樣前體蛋白（amyloid precursor protein）和早老素1（presenilin 1）。開展的一項馬賽替尼治療輕至中度AD患者的Ⅲ期臨牀試驗（NCT01872598）結果顯示，在ADAS-Cog評分的主要終點上，對比安慰劑對照，馬賽替尼產生了顯著的治療效果。與基線相較，馬賽替尼組患者（n=182）與安慰劑組患者（n=176）的ADAS-cog評分變化分別爲-1.46（代表認知總體改善）和+0.69（代表認知惡化增加），兩組患者的ADAS-cog分數差異爲-2.15（p<0.001），此差異被認爲具有臨牀意義。目前，馬賽替尼正在開展另外一項治療輕至中度AD的Ⅲ期臨牀試驗（NCT05564169）。
血管病理
通過GWAS（全基因組關聯研究）分析發現，45個與AD相關的基因，30個表達在腦部血管。事實上，心血管疾病與AD確實是存在相關性的。患者認知功能的破壞往往伴隨高風險的心血管事件。回顧性分析發現，長期使用血管緊張素II受體阻滯劑（降血壓、改善心肌重構等）可明顯降低AD風險。以坎地沙坦爲例，一款血管緊張素II AT1受體拮抗劑，臨牀Ⅱ期結果顯示可減輕AD患者澱粉樣斑塊，改善患者認知。具體機制可能與腦內AT1受體水平與氧化應激、認知下降、纖維纏結、Aβ升高相關。另外，坎地沙坦還能抵抗谷胱甘肽引起的神經系統興奮相關毒性，起到神經保護作用。另外一款血管緊張素II受體拮抗劑替米沙坦也正在開展治療輕至中度AD的II期臨牀試驗（NCT02085265）。
提起利拉魯肽和司美格魯肽，應該都很熟悉，兩款明星GLP-1受體激動劑，臨牀主要用於降糖和減肥，但已經有臨牀證據提示對老年癡呆患者潛在有效。利拉魯肽開展的一項II期臨牀試驗（NCT01843075）顯示，對輕度AD患者是有效的。類似的，二甲雙胍、胰島素也在開展臨牀II期或Ⅲ期研究，探索對AD患者的藥效。
突觸可塑性和神經保護
AD發生與多種病理過程同時演進，最終導致神經元損傷有關。維持突觸可塑性和促進神經保護可以拮抗多種病理變化。Blarcamesine是一款δ1R和M1R雙激動劑。δ1R是位於內質網膜上的伴侶蛋白，激活後可以恢復細胞內鈣穩態，穩定線粒體生理，最終影響神經退行性病理進程，維持突觸的可塑性。M1受體是毒蕈鹼乙酰膽鹼受體的一種亞型，主要在大腦中負責學習、記憶和認知的區域高度表達。通過激活M1受體，可以增強大腦中的乙酰膽鹼信號，這是與認知功能密切相關的神經遞質。M1激動劑能夠對抗由澱粉樣β蛋白產生的神經毒性。Tau蛋白的異常磷酸化與神經纖維纏結的形成有關，這是阿爾茨海默病的另一個病理特徵。M1激動劑有助於減少這種過度磷酸化。M1激動劑可以模擬神經生長因子的作用，這有助於保護和修復受損的神經細胞。所以Blarcamesine擁有突觸可塑性和神經保護等多種機制，在臨牀II期（NCT02244541）研究中，給予Blarcamesine約57周後，可觀察到AD患者認知下降的趨勢明顯減慢。繼續用藥148周後，進一步確認了Blarcamesine在認知方面的有效性。目前分別有一項II期（NCT03790709）和一項II/Ⅲ期（NCT04314934）臨牀試驗正在推進。多奈哌齊是一款已經上市的治療輕至中度AD的藥物，過去認爲該藥物發揮作用的主要機制是抑制乙酰膽鹼酯酶活性。而乙酰膽鹼水平下降與認知功能障礙有關，即AD的膽鹼能假說。不過，後續研究發現多奈哌齊不只是乙酰膽鹼酯酶抑制劑，還是δ1R激動劑。所以，多奈哌齊最終發揮治療AD的作用還可能是δ1R介導的神經保護主導的。
APOEε4
APOEε4是與阿爾茨海默病（AD）發生發展密切相關的遺傳風險因素。不攜帶APOEε4、APOEε4雜合子、APOEε4純合子的AD發病率分別爲20%、47%、91%。APOEε4能夠增加Aβ的表達和分泌，還能誘導Tau蛋白的磷酸化以及神經免疫反應的過度激活。APOEε4還通過影響脂質和膽固醇的轉運能力，改變細胞內膽固醇的穩態和定位，導致髓鞘形成減少，這與認知功能下降有關。曲馬多是牛磺酸的類似物，結構上與γ-氨基丁酸相似，故具有γ-氨基丁酸類似活性，通過模仿糖胺聚糖的離子特性與Aβ結合，抵抗澱粉樣蛋白的異常沉積。但臨牀研究發現，除APOEε4等位基因攜帶者（純合APOEε4/ε4攜帶者受益最大）外，該化合物對認知沒有任何明顯作用。近期研究發現，曲馬多可以結合APOEε4蛋白，可能通過抑制APOEε4/Aβ聚集多重機制發揮作用。曲馬多正在開展一項II期（NCT04693520）和一項Ⅲ期（NCT04770220）臨牀試驗，用於APOEε4/ε4或 APOEε3/ε4早期AD患者。
最後
除了以上介紹的老靶點，AD領域還有很多新靶點在涌現，也在嘗試開發影響多靶點的候選分子。AD畢竟是多種病理進程共存的複雜疾病，單一靶點或單一功能如Aβ、Tau、神經炎症、血管病理、神經保護、APOEε4等，或多或少都能產生一定的治療作用，但多靶點的協同作用帶來了更多希望。
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