Cell：不只是燃燒產熱，王丹丹等發現棕色脂肪還發揮保護血糖代謝的作用

撰文丨nagashi

編輯丨王多魚

排版丨水成文

長期以來，脂肪在肥胖、糖尿病和心血管疾病中被視爲反派角色。但實際上，人類至少有兩種脂肪組織——白色脂肪組織（WAT）和棕色脂肪組織（BAT），白色脂肪儲存卡路里，而棕色脂肪燃燒卡路里。兩者就像是反派和英雄，維持着機體的代謝平衡。

此前，棕色脂肪一直以燃燒產熱而聞名，但這真的是它所能帶來的全部代謝益處嗎？

近日，哈佛醫學院貝斯以色列女執事醫療中心（BIDMC）的Shingo Kajimura團隊（Anthony Verkerke博士和王丹丹博士爲共同第一作者）在Cell期刊發表的一項研究打破了這一認知枷鎖——棕色脂肪可以分解氨基酸，爲其他器官組織提供保護血糖代謝的關鍵營養物質。這一見解爲科學家提供了另一種利用棕色脂肪保護身體健康的潛在途徑。論文題爲：BCAA-nitrogen flux in brown fat controls metabolic health independent of thermogenesis（棕色脂肪組織中的BCAA-氮代謝流可獨立於產熱過程控制代謝健康）

人體需要保持恆定的溫度才能正常工作，爲了在寒冷的環境中保持正常體溫，機體會通過兩種方式產熱——骨骼肌顫慄和激活棕色脂肪。事實上，棕色脂肪曾經被認爲只存在於缺乏肌肉組織的嬰兒身上，但CT掃描發現棕色脂肪也存在於成年人的脊柱和頸部，併發揮着重要的代謝功能。

棕色脂肪的獨特顏色來自於其內部細胞中包含的衆多線粒體，線粒體從脂肪組織中獲取能量，並通過解偶聯蛋白1（UCP1）產熱。因此，傳統觀點認爲，棕色脂肪燃燒卡路里的特性帶來大量代謝益處，提高機體控制糖、脂肪和膽固醇的能力，從而降低患Ⅱ型糖尿病和心血管疾病的可能性。

然而，這種類似“熔爐”的功能就足以解釋棕色脂肪的全部代謝益處嗎？其背後是否還存在一些未被發現的代謝通路？

在這項最新研究中，研究團隊首先注意到棕色脂肪組織（BAT）可以分泌衍生肽和脂質，增強組織重塑，抑制脂肪組織炎症，以及葡萄糖、脂肪酸和支鏈氨基酸（BCAA）的代謝流。值得一提的是，一些研究已經指出，BCAA水平升高與2型糖尿病密切相關，增強BCAA氧化或限制BCAA飲食可以改善胰島素敏感性。

基於此，研究團隊首先通過液相色譜-質譜（LC-MS）代謝組學來全面分析棕色脂肪組織（BAT）來源的代謝物——從小鼠BAT中分離的細胞外液中，BCAA分解代謝通路顯着富集。進一步的同位素示蹤研究表明，BCAA是棕色脂肪的關鍵氮供體，其來源的碳以代謝物的形式從棕色脂肪細胞中釋放出來。

BCAA是棕色脂肪細胞中關鍵的氮供體

緊接着，研究團隊通過CIRSPR技術構建了線粒體BCAA運輸載體（MBC）敲除細胞系，這一MBC敲除細胞在線粒體中的BCAA攝取顯著減少，導致BCAA在細胞內異常積累。與此同時，研究團隊使用CRISPRi技術分析了MBC敲低的小鼠的代謝表型，這些MBC敲低小鼠在禁食條件下表現出明顯高於對照組的血清BCAA水平。

MBC是BCAA來源的代謝物所必需的

進一步研究顯示，敲除MBC導致BAT中BCAA的線粒體分解代謝受損。與對照組相比，MBC敲低小鼠含有顯着較低的還原性谷胱甘肽（GSH）水平。谷胱甘肽的巰基具有還原性，可作爲體內重要的還原劑，維持氧化應激平衡。谷胱甘肽的減少導致小鼠肝臟中氧化應激升高，抑制肝臟控制血糖的能力（肝糖原），使得小鼠進入了類似糖尿病的狀態。與之相印證，給MBC敲低小鼠補充谷胱甘肽可以逆轉這種狀態。

還原性谷胱甘肽（GSH）水平的下降介導胰島素抵抗

那麼，BCAA來源的代謝物的合成在生理學和疾病中是如何調節的？

爲了解答這個問題，研究團隊首先探究了飲食誘導的肥胖在多大程度上影響了代謝器官中的BCAA分解代謝。與預期一致，短期（4周）或長期（12周）高脂飲食的小鼠比常規飲食的小鼠表現出更大的體重和更高的血糖水平，並且其BAT中的BCAA分解代謝顯著減少。此外，與肥胖相關的BCAA分解代謝下降還伴隨着谷胱甘肽水平的降低。

不僅如此，研究團隊還探究了成年人中BAT的冷激活是否與循環谷胱甘肽水平的變化有關。研究人員在27°C和19°C的輕度低溫暴露2小時後收集了健康成年男性（平均年齡23.2歲，n=33）的血清。正如預期的那樣，寒冷暴露不僅增加了BAT活性，還增加了谷胱甘肽的合成。

研究模式圖

總而言之，這項發表於Cell的研究表明，棕色脂肪組織（BAT）的代謝益處不僅僅侷限於能量消耗和產熱，其線粒體BCAA分解代謝通路對於機體的代謝健康至關重要。BAT特異性線粒體BCAA分解代謝缺陷足以導致胰島素信號傳導受損和全身胰島素抵抗，而谷胱甘肽（GSH）的水平在其中發揮關鍵作用。

這一發現爲棕色脂肪組織（BAT）在氨基酸代謝中的作用提供了新見解，爲肥胖、糖尿病等代謝疾病的治療指明瞭新道路。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)00346-5