Cell子刊：賈偉/鄭曉皎/賈偉平團隊揭示豬去氧膽酸通過調控腸肝軸治療非酒精性脂肪性肝病的機制

非酒精性脂肪性肝病（NAFLD） 是一種影響全球範圍內人羣的常見肝臟疾病，通常與肥胖、糖尿病、高血壓、高膽固醇和代謝綜合徵等代謝性疾病高度相關。隨着疾病的進展，單純性脂肪肝可能會逐漸演變爲肝臟炎症、纖維化、肝硬化甚至肝癌。然而，目前尚無獲批的臨牀治療藥物。因此，尋找行之有效的治療藥物成爲亟待解決的全球健康問題。

近年來研究發現，膽汁酸（BA）作爲一類重要的信號分子，可以通過與腸道菌羣互作，廣泛參與機體糖脂代謝的調節，介導代謝性疾病的發生發展。

上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院賈偉教授團隊在前期工作中揭示，豬體內一類佔比最高的非12羥基膽汁酸——豬膽酸（HCA species），具有調節血糖穩態、預測糖尿病風險的特性。然而，其對於肝臟脂質代謝的調控，目前尚不清楚。

2023年8月16日，上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院賈偉、鄭曉皎、賈偉平教授團隊在 Cell Metabolism 期刊發表了題爲：Hyodeoxyholic acid alleviates non-alcoholic fatty liver disease through modulating the gut-liver axis 的研究論文。

該研究揭示了豬去氧膽酸通過腸肝軸治療非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的新機制，也爲其提供了潛在的靶點與干預手段。

研究人員對非酒精性脂肪性肝病臨牀隊列以及飲食誘導小鼠模型的血清/肝臟樣本進行膽汁酸靶向代謝組學分析，結果發現豬去氧膽酸（hyodeoxycholic acid，HDCA）隨着疾病的進展逐漸降低，且與代謝性指標呈顯著負相關。進一步，研究人員用HDCA干預多種非酒精性脂肪性肝病模型小鼠（飲食誘導、基因敲除），發現肝臟脂質堆積、炎症、纖維化均得到顯著的緩解。

爲了探究HDCA緩解肝臟脂質代謝的分子機制，利用轉錄組測序分析方法，研究人員發現肝臟膽汁酸替代合成途徑合成酶-CYP7B1顯著上調，而經典途徑合成酶-CYP7A1顯著下調。膽汁酸替代合成途徑已被證明在調節機體代謝中發揮着至關重要的作用。進一步，對小鼠模型的肝臟CYP7B1進行干預，證明CYP7B1是HDCA發揮作用的一個關鍵靶點。

那麼HDCA是如何影響這兩個酶的表達？首先，基於前期實驗結果，研究人員先發現了HDCA可以顯著抑制腸道FXR信號通路。有趣的是，單純抑制腸道FXR信號通路，並不能復現肝臟CYP7A1顯著下調的結果，因此研究人員猜測可能存在其他因素在發揮作用。利用宏基因組測序分析、糞菌移植等方法，研究人員發現了一種益生菌——狄氏副擬桿菌（Parabacteroides distasonis） 在HDCA干預后豐度顯著增高，體外實驗證明HDCA可以直接促進狄氏副擬桿菌的生長。

狄氏副擬桿菌是如何介導調控肝臟膽汁酸合成酶？基於肝臟轉錄學測序結果，研究人員發現PPAR信號通路在HDCA干預後顯著上調，結合代謝組學檢測，最終研究人員確定一種長鏈多不飽和脂肪酸——γ亞麻酸，在HDCA干預後顯著增加。進一步，研究人員通過體外細胞實驗、熒光素酶報告基因實驗確定了γ亞麻酸通過激活PPARα下調CYP7A1的表達。

綜上所述，該研究闡明瞭豬去氧膽酸（HDCA） 通過腸（腸道菌羣與腸道FXR信號通路）-肝臟（CYP7B1、PPARα）軸緩解肝臟脂質堆積，改善非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的分子機制，爲代謝性疾病中多器官對話的機制性研究提供了新的理論依據，同時爲非酒精性脂肪性肝病的防治提供了新的干預策略。

上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院賈偉教授、鄭曉皎教授、賈偉平院士爲改論文共同通訊作者，上海交通大學醫學院博士研究生況俊良爲論文第一作者。

https://doi.org/10.1016/j.cmet.2023.07.011

題圖爲論文通訊作者、上海交通大學醫學院附屬第六人民醫院賈偉教授