超21億首付款，成都一款新藥賣出天價
10月29日，葛蘭素史克（GSK）與恩沐生物（Chimagen Biosciences）宣佈達成協議，收購後者處於臨牀階段的三特異性抗體CMG1A46。GSK計劃開發和商業化CMG1A46，重點關注該藥物在B細胞驅動的自身免疫性疾病領域的潛力，如系統性紅斑狼瘡（SLE）和狼瘡腎炎（LN），並有可能擴展到其他自身免疫性疾病。
根據協議條款，GSK 將支付3億美元（約21.39億人民幣）的預付款，以獲得 CMG1A46 的全部全球權利。此外，恩沐生物將有資格獲得總計 5.5 億美元的CMG1A46開發和商業里程碑付款。本次合作總計金額8.5億美元，約合人民幣60億元。
01.
“低調”的恩沐
根據企查查信息顯示，恩沐生物總部位於四川成都，成立於2016年，專注於發現和開發由專有抗體工程平臺產生的新型多特異性T細胞接合劑和NK細胞接合劑，致力於改善癌症和自身免疫性疾病患者的生活。
2016年成立至今，恩沐生物僅融資了1億左右人民幣，多個業內人士表示，“與同期Biotech相比，恩沐生物融資太少，太低調了。”除了融資很少之外，在新媒體發達的時代，關於恩沐生物的訊息也十分稀少，僅有幾篇管線達成合作的稿件，尚無一篇完整的報道滿足大衆的好奇心。
雖然恩沐生物行事“低調”，但其技術和產品卻不“低調”。
自成立以來，恩沐生物深耕雙抗和三抗領域，其專利抗體工程平臺DICAD/TRIAD擁有出色的技術優勢，該平臺可開發1:1:1、1:2、2:2、1:1等多種效價比，靈活度高。此外，該平臺免疫原性低，藥代特性好，半衰期長，對稱結構抗體CMC與傳統單抗幾乎無差異。基於平臺，恩沐生物構建了豐富的產品管線，針對惡性血液腫瘤、惡性實體瘤和自身免疫疾病等多個疾病領域。
好的技術平臺和產品自然能夠吸引大衆的注意，在此次與GSK合作之前，恩沐生物的管線和技術已經得到了機構和同行的認可。
2021年12月，恩沐生物收到FDA的SMP（Study May Proceed）信函，其靶向CD3、CD19和CD20的三特異抗體CMG1A46用於治療難治、復發B細胞惡性血液腫瘤的臨牀試驗申請，獲得FDA正式批准。2022年10月，全球首款針對惡性B細胞血液腫瘤的T細胞介導三抗CMG1A46的I期臨牀試驗，已在美國完成首例受試者給藥。
2021年12月，博銳生物與恩沐生物宣佈達成戰略合作，博銳生物作爲獨家合作伙伴獲得恩沐生物的三特異性抗體BR110（CMG1A46）的IND申請被國家藥監局批准，這是全球首個獲批臨牀的抗CD3/CD19/CD20三抗產品。博銳生物獲得在中國的臨牀開發、生產及商業化權益。2022年11月，博銳生物宣佈再次與恩沐生物達成戰略合作協議，博銳生物獲得恩沐生物三特異抗體BR115（CMG6A19）的臨牀前開發和在中國的臨牀註冊、開發、生產以及商業化權益。
此次GSK收購的管線也是CMG1A46。CMG1A46是恩沐生物基於其TRIAD平臺開發的一款三特異性抗體。它能夠同時靶向T細胞上的CD3受體，以及腫瘤細胞上的兩個不同的生物標記物CD20和CD19。CMG1A46目前在美國和中國正在進行鍼對白血病和淋巴瘤的I期臨牀試驗。GSK計劃於2025年開始在狼瘡患者中進行I期試驗。
對於此次合作，GSK 首席科學官 Tony Wood 表示：“通過我們在系統性紅斑狼瘡和狼瘡腎炎方面的工作，我們越來越瞭解 B 細胞驅動疾病的潛在驅動因素。CMG 1A46作爲一種針對深部 B 細胞耗竭的新型治療選擇，提供了令人興奮的潛力，我們很高興能夠繼續推進，以解決狼瘡和相關自身免疫性疾病中未滿足的需求。”
恩沐生物首席執行官周楨昊表示：“我們對 CMG1A46 改善自身免疫性疾病患者生活的潛力感到興奮，並感謝 GSK 加速實現這一願景。該協議進一步驗證了我們專有的 T 細胞接合器平臺，我們渴望繼續開發新型多特異性抗體療法。”
02.
“火爆”的多抗
相較於大衆所熟知的單抗和雙抗，想必有人會疑惑何爲“三抗”？
三抗（三特異性抗體，Trispecific Antibodies，TsAbs）擁有三種特異性抗原結合位點，可以同時與靶細胞與功能細胞相互作用，進而增強對靶細胞的殺傷。三抗不僅能像雙抗一樣，與靶細胞相關抗原和激活功能細胞的受體相結合，還能夠與功能細胞表面的另一個靶點相結合，有利於將藥物重定向至腫瘤局部，增加結合特異性，提升藥物靶向腫瘤細胞的準確性，降低脫靶毒性，增強抗腫瘤能力。
三抗一般使用可變結構域基因創建，與雙抗相比，具有更廣闊的應用空間，可以達到同時橋接並激活免疫細胞，或橋接免疫細胞並阻斷雙信號通路等作用；其中，同時橋接與激活免疫細胞這種機制與人體免疫系統息息相關，對靶細胞有着很強的殺傷作用。
目前全球尚無三抗產品上市，根據醫藥魔方資料顯示，截止今年6月，全球共有136款在研三抗藥物，其中進入臨牀研究的有41款。全球三抗藥物研發尚處於起步階段，研究進度最快的處於臨牀II期（3款）。
根據獵藥人俱樂部資料顯示，目前全球有超過70家機構或者藥企佈局三抗藥物的開發，默沙東（14款）、賽諾菲（9款）、BMS（5款）、輝瑞（2款）、羅氏（3款）等MNC佈局的產品數量達44款，佔在研三抗藥物數量的三分之一。值得注意的是，佈局三抗的企業超過一半爲中國本土企業，包括恩沐生物在內，先聲藥業、百濟神州、普米斯、天廣實、惠和生物、拓創生物、嘉和生物、信達生物等國內企業均有相關佈局。
這種海內外共同角逐三抗的火熱局面也體現在了頻繁的交易上。今年以來，已有多起關於三抗的重磅合作。
3月，吉利德宣佈與Merus達成一項研究合作許可協議，共同開發靶向新型雙重腫瘤相關抗原（TAA）的三特異性抗體。根據協議條款，如果吉利德行使其選擇權，將負責項目的額外研究、開發和商業化活動。Merus則有權獲得5600萬美元預付款和吉利德2500萬美元股權投資。在所有潛在項目中，Merus還有資格獲得高達15億美元付款，包括額外近期和期權付款、潛在開發和商業化里程碑付款，以及銷售版稅。對於第三個潛在項目，Merus可能會選擇與吉利德50/50分成，以代替未來的里程碑和版稅支付。
5月，默沙東與眼科生物技術公司EyeBio宣佈達成最終收購協議。根據協議條款，默沙東將通過其子公司以高達30億美元的價格收購EyeBio，其中包括13億美元的預付現金和17億美元的潛在開發、監管和商業里程碑付款。EyeBio的主打候選藥物Restoret（EYE103）是一款潛在“first-in-class”的四價三特異性抗體，預計在今年下半年進入關鍵性2b/3期臨牀試驗。
雖然目前尚未有一款三抗產品上市，但隨着技術的優化和研究的積累，已有多家生物藥企業通過三抗設計出具有迭代優勢的靶點組合藥物。期待CMG1A46作爲全球首個獲批臨牀的CD3/CD19/CD20三抗產品，能夠在激烈的角逐中顯示出優秀的臨牀數據，也期待在MNC的助力下，三抗領域能夠加速發展，爲患者帶來更多可及的療法。
參考資料：
1.藥智頭條，《單抗、雙抗“熱度”未消，三抗已來？》
2.獵藥人俱樂部，《三特異性抗體興起，國內藥企撐起半壁江山！》
*封面來源：123rf
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