翻車了？咖啡恐損傷後代健康！武漢大學首次發現：爸爸喝的咖啡，會導致後代患脂肪肝！原因是它...

咖啡可謂是當代人生活中不可或缺的“ 能量源泉”，早晨沒有一杯醇香濃郁的咖啡就無法開啓新的一天。頂刊Science上數據統計顯示，全世界平均每天要消耗22.5億杯咖啡，杯子連起來能繞地球7.5圈。

雖然我國全國範圍內的人均咖啡飲用杯數僅爲9杯/年，但在一二線城市，咖啡年消費量已達到300杯，大部分消費者飲用咖啡的主要目的是提神醒腦（83%）和緩解壓力（68%）。

當然，除了提神醒腦之外，大量研究證實，經常飲用咖啡對降低癌症、2型糖尿病發病風險、控制體重、預防帕金森病及阿爾茲海默症等等均有益處。近年來，咖啡的健康益處相關的文章不斷涌現，但不可否認的是，咖啡因的本質是一種中樞神經興奮劑。

所謂“咖無完咖”，在生殖和發育毒性方面，咖啡因被認爲是一種慢性應激源，可能對生殖健康和胚胎髮育產生不利影響。先前開展的研究證實，母體在懷孕期間攝入咖啡因會對後代的健康產生長期的不利影響，所以爲了不讓寶寶們“泡”在咖啡里長大，大部分“準媽媽”都會在孕產期強忍着不喝或少喝一口。

但這並不意味着“準爸爸們”中的咖啡愛好者就可以鬆一口氣！近日，來自武漢大學中南醫院的研究團隊發現，父親在孕前有飲用咖啡的習慣，都可能會對後代的健康產生影響。具體來說，父系孕前咖啡因暴露（PPCE）會重編程精子miR-142-3p，進一步導致雄性子代出現跨代遺傳的非酒精性脂肪性肝炎（NASH）。

可以簡單理解爲，爸爸喝下去的咖啡卻傷了孩子的肝。因此，爲了自己的後代健康負責（如果你計劃要孩子的話），可能需要考慮在育齡期“戒戒咖啡”了。

https://doi.org/10.1002/advs.202405592

這個“戒咖啡”的角度還真沒想到？不要小瞧了父親的影響，你爸爸還得是你爸爸，你現在的身體健康情況一定程度上是父親導致的。

父系健康與疾病起源（POHaD）理論強調，爸爸的不良生活方式和環境暴露情況是導致後代發育異常以及疾病的重要獨立風險因素。舉例來說，孕前父親經常吸菸、攝入高脂肪飲食和接觸慢性壓力，都會導致胎兒宮內發育遲緩，以及出生後出現脂質代謝功能障礙的概率大大增加。

正如前文提及，懷孕期間母親需要嚴格地控制咖啡因攝入，那麼“準爸爸們”是否同樣需要呢？這個問題引起了科研工作者的好奇，鑑於育齡期男性攝入的咖啡因量往往超過女性，弄清楚整個影響鏈路“迫在眉睫”。

於是，科研工作者搭建了父親孕前的咖啡因暴露（PPCE）大鼠模型，模擬人類因咖啡因引起的慢性應激壓力——在本研究中，研究者每天給雄性大鼠灌胃15、30和60mg/kg的咖啡因（相當於人類推薦安全劑量的0.5、1和2倍），持續8周，然後讓其與雌性大鼠交配產生後代。

首先，證實父親攝入的咖啡因會誘導成年後代的NASH。

研究者評估PPCE對雄性後代出生前後的肝臟病理學、NAFLD活動評分（NAS）以及甘油三酯代謝的影響。病理學分析顯示，無論是在孕期20天還是產後12周，PPCE雄性後代的肝臟中出現脂肪空泡樣變性，以及脂質明顯蓄積，同時肝臟脂肪變性評分和甘油三酯含量顯著增加。

到了產後32周，變化更爲明顯。PPCE組的血清轉氨酶活性（AST和ALT）明顯升高，同時肝臟呈現出淺棕色，其重量和指數顯著增加。染色結果就更爲直觀了，PPCE雄性後代的肝臟出現了典型的NASH組織學特徵，包括明顯的空泡樣脂肪變性、炎症浸潤和膠原纖維沉積。同時，肝臟NAS和甘油三酯含量也明顯升高。

上述發現說明， 孕前“準爸爸”飲用大量的咖啡會導致雄性後代的肝臟中脂質積累，進而在成年後發展爲NASH。 不過這種“遺傳”存在明顯的性別差異，在雌性後代中沒有觀察到明顯的炎症浸潤或纖維化，但雄性後代則出現嚴重NASH。

PPCE的後代出現NASH

接着，研究者重點關注了PPCE引發雄性後代發生NASH的編程機制。

RNA-seq分析顯示，PPCE組胎兒大鼠的肝臟基因表達發生了顯著變化，且這些差異表達的基因主要集中在脂質代謝信號中。具體來說，與脂質合成相關的基因被上調，而與β氧化相關的基因被下調。

事實上，肝臟中脂質過量積累會引起的脂肪毒性，進一步誘發線粒體損傷和活性氧（ROS）升高，從而促進肝細胞的炎症反應導致NAFLD的進展。果不其然，觀察PPCE組後代發現，肝ROS水平明顯更高，以及嚴重的線粒體損傷，包括線粒體腫脹、破裂和晶粒體喪失。

總結來說，PPCE會導致雄性後代在出生前後均出現肝臟脂代謝功能紊亂、脂質積累和慢性炎症。

PPCE誘導雄性後代在出生前後均出現肝脂代謝紊亂和慢性炎症激活

爲了找到關鍵靶點，研究者重點檢查了父代精子和雄性子代大鼠出生前後肝臟miRNA表達特徵的變化（精子miRNA是父系遺傳信息的載體和表觀遺傳修飾的重要標誌物之一，在後天性狀的遺傳中發揮着關鍵作用）。

測序分析顯示，與對照組相比，PPCE組中父系精子和胎兒肝臟中多個miRNA的表達發生了變化，其中miR-142-3p的變化最爲顯著且表現出強烈的器官特異性。而RT-qPCR結果則更能說明問題，在（上文中提及的）孕期20天和產後32周時，PPCE組的肝miR-142-3p表達顯著減少。

簡單理解爲，咖啡因會降低“準爸爸們”精子中的miR-142-3p表達，並將其“傳遞”至雄性後代的肝臟，導致出生前後肝臟miR-142-3p表達減少。

肝臟miR-142-3p表達減少意味着什麼呢？事實上，miR-142-3p能夠靶向長鏈脂酰輔酶A合成酶4（ACSL4），發揮調節肝臟脂代謝和炎症反應的作用；相反，miR-142-3p的減少則會誘發小鼠的肝臟脂代謝功能障礙和炎症激活，最終導致NASH的發生。

miR-142-3p靶向ACSL4，調節PPCE雄性後代小鼠的肝脂代謝和炎症反應

但有意思的是，研究者發現，miR-142-3p水平降低的原因要追溯到親代精子miR-142-3p啓動子區域的高甲基化，這是由皮質酮水平升高而非咖啡因本身誘發的。

當然，這並不是指“咖啡無罪”，只能說咖啡因不是“原罪”。

整個鏈路可以理解爲：飲用咖啡會導致父代小鼠的糖皮質激素水平升高，誘發精子miR-142-3p啓動子區域的高甲基化，而這種表觀遺傳學修飾會雄性後代的肝臟中持續存在，導致miR-142-3p表達減少，進而引起肝臟脂質代謝功能障礙，並激活炎症途徑，最終導致雄性後代發生NASH。

整個過程的詳細機制圖

這項研究可謂是“開創性”地證明了父代飲用咖啡與後代肝臟脂代謝紊亂之間的聯繫，闡明父系NASH的發展起源和編程機制。

因此，“準爸爸”保持健康生活方式可不只是爲了自己，還是爲了後代的健康着想。

參考資料：

[1]Zhang C, Guo Y, Liu Y, Liu K, Hu W, Wang H. Sperm miR-142-3p Reprogramming Mediates Paternal Pre-Pregnancy Caffeine Exposure-Induced Non-Alcoholic Steatohepatitis in Male Offspring Rats. Adv Sci (Weinh). 2024 Sep 18:e2405592. doi: 10.1002/advs.202405592. Epub ahead of print. PMID: 39291441.

撰文 | Swagpp

編輯 | Swagpp

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