國產創新藥“出海”記：少數闖關成功，多數慘遇“退貨”！
國產創新藥“出海”潮來勢洶洶。
據39深呼吸不完全統計，僅上半年，國內就有27起License-out（對外授權）交易，已和去年整年的交易數量持平。從金額上來看，已披露的總金額超124億美元，是去年同期的三倍多，涉及恆瑞醫藥、和鉑醫藥、石藥集團等多家藥企。其中，無錫藥明生物、映恩生物等企業的海外授權交易額甚至超過10億美元。
最新的一筆來自於恆瑞醫藥。10月8日，恆瑞醫藥宣佈，將公司自主研發的人表皮生長因子1/2/4（HER1/HER2/HER4）靶向藥物馬來酸吡咯替尼片（下稱“吡咯替尼”）在印度範圍內開發及商業化的獨家權利有償許可給印度上市公司Dr. Reddy"s（瑞迪博士實驗室），收取 300萬美元的首付款，並有權收取最多1.525億美元的銷售里程碑款。
這並非恆瑞醫藥今年首款出海產品，截至今年10月初，包含吡咯替尼在內，恆瑞醫藥已有三款創新藥實現License-out（海外授權）。
◎ 圖：站酷海洛
8月，恆瑞醫藥將創新藥TSLP單抗SHR-1905注射液項目有償許可給美國One Bio公司，更早以前，2023年2月，恆瑞醫藥將創新藥EZH2抑制劑SHR2554有償許可給美國Treeline Biosciences公司，在這一連串好消息的振奮下，資深醫藥投資人告訴39深呼吸，交易數量呈現爆發式增長後，恆瑞醫藥總算度過了之前明星產品——卡瑞利珠單抗遭遇“退貨”的陣痛期。
“中國的醫藥創新不能只錨定中國本土市場，必須走國際化。”中國醫藥創新促進會執行會長宋瑞霖曾公開呼籲，然而我國創新藥出海並非一路坦途，有人成功闖關，亦有人遭遇“退貨”，曾一度充當“出海”門面的抗癌神藥的PD-1首當其衝。
01
PD-1藥物“出海”波折不斷
“出海”是創新藥企裡少有的，比集採更確定的事。
除企業完全自主在海外開展臨牀試驗進行申報上市外，採用對外權益許可（License out）形式，與海外藥企合作，降低新藥研發風險，還可以藉助海外藥企的銷售網絡，成爲中國創新藥企業快速進入海外市場的“捷徑”。
PD-1可謂國產新藥License-out的重頭戲，也是近年License-out交易中是海外藥企最愛買進的項目之一，恆瑞醫藥、百濟神州、信達生物、君實生物、基石藥業等在內多家PD-1廠家曾陸續實現了海外授權。
◎ 圖：站酷海洛
然而故事並不是都以“Happy Ending”告終，隨着PD-1競爭格局國際變化、FDA對PD-1藥物的門檻提高等，讓這些在國內市場無往不利的“抗癌神藥”遭遇海外藥企紛紛“退貨”,也給中國創新藥企海外銷售帶來蒙上一層陰影。尤其是今年9月，國內表現較爲吸睛的PD-1藥物——替雷利珠單抗被諾華“退貨”再一次引發了PD-1出海的寒潮。
39深呼吸粗略統計，僅上半年百濟神州的替雷利珠單抗銷售額已經達到18.36億元，同比增長了46.76%。但出色的國內業績表現，卻在9月初，傳來百濟神州與諾華簽訂終止合作協議，即諾華將擁有的PD-1藥物替雷利珠單抗在美國、歐盟成員國等國家/地區的全球化開發、生產和商業化權益退還百濟神州。
實際上，百濟神州的替雷利珠單抗的遭遇並不是個例，在此之前，最早實現海外授權的恆瑞醫藥卡瑞利珠單抗就被Incyte提出終止合作，之後信達生物的信迪利單抗被合作方禮來“退貨”，基石藥業的PD-L1藥物舒格利單抗被海外合作方EQRx“拋棄”。
◎ 圖：全景視覺
目前，也只剩下君實生物的PD-1--特瑞普利單抗尚未遭到“退貨”，海外合作方Coherus表示仍在積極推進其在美國的商業化準備工作。
PD-1藥物只是一個縮影，據不完全統計，今年以來，國產創新藥出海遇阻案例至少已經達到8例。近3年來，國產創新藥出海出海退貨事件已經累計超過10個。
02
“走出去”才能“活下去”
對不少中國創新藥企來說，明知出海九死一生，但不出海必死。
“出海是有能力的創新藥企最佳選擇，未來只要當地有臨牀需求，就應該出海。”資深醫藥投資人告訴39深呼吸，因爲目前我國自主創新藥面臨“趟不平、卷不動”的局面。
從供給端來看，得益於近幾年醫藥政策改革、藥審改革以及藥品註冊管理辦法修訂等一系列政策出臺，解決了醫藥行業創新能力不足、評審進度緩慢等歷史遺留問題，再加上科創板和註冊制的推出、資本市場對創新藥企的支持，國產創新藥的研發陸續進入收穫期。
◎ 圖：視覺中國
數據顯示，創新藥IND申報數量逐年攀升，在腫瘤領域，自2019年起，國產創新藥開展的核心臨牀數量已經超過美國，並於2020年達到123項，這爲出海提供了大量候選藥物，但同時不難發現在這些創新藥中，主要還是以高水平重複的“me-too”產品爲主，靶點、適應症等較爲集中，同質化較爲嚴重，同類藥品在中國市場較爲擁擠。
而在需求端上，疊加醫保控費和集採等政策的推進，且中國患者支付能力有限的問題，讓單一的本土市場已經無法完全滿足中國創新藥企的商業化需求。
在此背景下，出海成了破解這一局面的路徑之一。
◎ 圖：站酷海洛
當然，再往更深層去談，能夠“出海”也代表中國本土創新藥企的研發實力逐步得到了海外市場的認可，可以成功走上國際的舞臺，在數億美元的市場中分一杯羹，爲“國貨爭光”。
03
安全“出海”，先適應“叢林法則”
追問“退貨”背後原因，或多或少與FDA審批不過有關。
美國一直全球第一大市場，2022年總規模已達到6308億美元，嚴格的知識產權保護、自主定價權和強大的醫保支付體系，使這個大市場幾乎成了全球新藥研發的發動機。全球的創新藥經過FDA批准後，就意味着打開了全球市場大門，實現創新藥高投入、高回報的閉環。
換句話說，在邏輯上，中國的創新藥企要想實現高利潤，就需要進入全球市場，而進入全球市場的唯一渠道，就是去適應美國的遊戲規則。
◎ 圖：站酷海洛
行業人士表示，對於新藥上市，FDA有一套自己的審評流程和審覈重心，例如，是否具備國際多中心的臨牀試驗數據，目前來看臨牀數據來源單一，獲批的可能性不大。萬春醫藥的普那布林、和黃醫藥的索凡替尼就“倒”在了這一步。
“此外還要從試驗結果能不能看出是重磅藥的潛質。”
重磅藥一般是指年銷10億美元以上的藥物。能有這樣的市場競爭力，除了要看銷售能力，根源上，還是要看產品的療效和適應症開發的潛力。我國很多優秀產品出海折戟，除地緣政治因素，FDA給中國新藥設下的“隱形天花板”外，也不得不承認，無論是試驗設計問題還是產品本身的原因，至少重磅藥潛力還沒有充分展示出來。
君實生物相關負責人也曾表達了相同的觀點：“本土創新藥出海有兩點很關鍵——第一點是‘新’，產品或者治療方案有特色，是真正的新，能夠滿足未被滿足的臨牀需求；第二點是‘早’，從產品立項的第一天就開始爲出海做準備，貫穿臨牀前、臨牀、CMC、生產等環節。其中有很多事項都屬於‘開弓沒有回頭箭’，後面很難再彌補。”
◎ 圖：全景視覺
當然在嚴酷的“叢林法則”之下，中國創新藥企也並非沒有機會，技術層面，目前全球範圍內的新藥正在經歷一場新的技術變革，給我國創新藥彎道超車帶來了機會，創新藥的研發已經進入基因與細胞療法時代，核酸遞質的製備技術提升以及異體細胞免疫技術的發展成熟將強力助推整個行業的發展，也爲中國創新藥企業提供了良好的出海契機。
據Insight數據庫統計，截至2023年2月18日，中國藥企海外多中心III期臨牀項目數量已達65個，涉及27個企業。並且，出海藥物品類豐富，涉及腫瘤、自身免疫、眼病、心血管疾病等多個領域。
總之，需要強調的是，在全球製藥市場上，“質量”纔是硬標準。這樣，無論因爲什麼原因遭遇“退貨”，建立的信任不倒，企業的出海之路就好走。