揪出瘙癢“元兇”！北大教授：課題組近10年最重要成果！

來源：媒體滾動

文｜卜金婷 田瑞穎

2022年11月3日，北京佑安醫院肝膽科的病人絡繹不絕，不少膽汁淤積患者被瘙癢折磨得“體無完膚”。而此刻不遠處的會議室裡，一場正在洽談的“合作”將爲他們帶來新希望。

在北京大學教授雷曉光作了一個小時有關如何揪出瘙癢“元兇”的報告後，臺下30多位醫生的眼神裡都透露出了興奮。佑安醫院肝膽科人工肝主任陳煜當即拍板決定合作。

近日，這項基礎與臨牀密切結合的研究正式發表在Cell上。他們不僅深入闡明瞭膽汁淤積導致瘙癢的分子機制，首次解析了膽酸分子與“癢”受體蛋白的複合物結構，還開發出對膽汁淤積等肝膽疾病具有良好治療效果的候選藥物分子。

“癢”是雷曉光課題組十年來最關心的話題之一。

“癢是基礎的人類感知行爲，又和很多疾病密切相關。此外，癢的分子機制仍不明確，這是亟待解決的科學問題。”雷曉光告訴《中國科學報》。

膽汁淤積症最常見的症狀就是慢性瘙癢症，高達80%的膽汁淤積患者伴有嚴重的、全身性瘙癢症狀，而這種瘙癢往往還會導致患者失眠、抑鬱。但目前的治療方法不僅效果有限，還常常伴有副作用，缺少有效的治療藥物。

針對這一醫學難題和未被滿足的臨牀需求，科學界與製藥工業界一直在尋求創新的解決方案，而關鍵仍在於找到膽汁淤積致癢的機制。

從2014年開始，雷曉光課題組就開始探索。同時，北京大學教授李毓龍課題組長期從事G蛋白偶聯受體和瘙癢機制方面的研究工作，兩個課題組早在2019年之前就開啓了破解膽汁淤積瘙癢之謎的工作，成功發現表達在人類背根神經節中的G蛋白偶聯受體MRGPRX4 （簡稱hX4）會感應內源性膽酸分子，從而被激活、導致系統性瘙癢。

然而，具體哪種類型的膽酸分子可以更有效激活hX4、hX4又是怎樣被膽酸分子激活的一系列問題依舊困擾着大家。針對這一問題，雷曉光與李毓龍課題組繼續進行緊密合作嘗試破解這些關鍵性問題。

在一次探討中，研究組裡剛讀博士二年級的楊軍對這個充滿挑戰的“硬骨頭”既充滿了興趣，又有些忐忑，“我不敢保證能做出來，但我會全力以赴地去做。”

爲了更好地理解膽汁淤積致癢的機制，他們收集了30多例患有肝膽疾病患者的樣本。他們將樣本分爲“癢”和“不癢”兩組進行對照分析後發現，在膽汁淤積瘙癢病人體內，磺酸化修飾的膽酸是激活“癢”受體hX4的“主謀”。

但要進一步探明hX4與膽酸分子是如何發生作用的，就需要運用低溫冷凍電鏡技術去解析磷酸化修飾膽酸（DCA-3P）與hX4的高分辨率複合物結構。

面對從未接觸過的結構生物學，特別是低溫冷凍電鏡技術，楊軍開始從零學起，就連等實驗結果的間隙以及深夜的空閒時間都不放過。“我們實驗室有個師兄有結構生物學背景，我經常問他，最後都怕把他問‘煩’了。”楊軍笑着說。

幸運的是，他們最終用低溫冷凍電鏡技術成功地解析了磷酸化修飾膽酸與hX4的高分辨率複合物結構，詳細闡明瞭膽酸激活hX4的分子機制。

這一結構信息展示了膽酸分子中的3號位羥基基團和磺酸化修飾在激活hX4過程中發揮的關鍵作用。“這項研究爲我們理解膽酸誘發瘙癢提供了全新視角，也是我們課題組近10年來最重要的成果。”雷曉光說。

作爲論文的共同第一作者，楊軍告訴《中國科學報》，這項延續了10年的工作凝聚了課題組三屆博士生的努力。

在雷曉光看來，這項研究最大的亮點就是臨牀和基礎研究的結合，“從臨牀中發現問題，聯合基礎研究找到機制，最終通過藥物研發再回到臨牀應用”。

雷曉光團隊在有機合成化學與化學生物學領域有深厚的基礎研究積累，但要找到膽汁淤積的致癢機制，離不開臨牀的支持。爲此，他想到了在肝膽疾病領域頗有名氣的佑安醫院教授陳煜團隊，併發送了尋求合作的郵件。

陳煜在肝膽疾病領域深耕了數十年，見證了太多被肝膽淤積瘙癢困擾的病人，他們很多人的身上都有令人觸目驚心的撓痕。

“有些嚴重的病人還會抑鬱，甚至產生輕生的念頭，醫護人員往往束手無策，我們都希望有更好的辦法幫助病人緩解這些痛苦和症狀。”陳煜告訴《中國科學報》。

雷曉光的郵件讓陳煜眼前一亮。雖然兩人素不相識，但共同的期望讓他們一拍即合，立即約好了線下交流的時間。

到了見面的日子，雷曉光特意準備了一個多小時的PPT，陳煜也特別召集了院裡30多位醫生共同參與交流。

“聽完雷老師的講述，大家都非常興奮。一方面可以從機制上深入探討膽汁淤積瘙癢；另一方面，我們希望爲病人帶來福音。這種臨牀和基礎科學的結合，能切實解決臨牀需求。”陳煜坦言。

陳煜介紹，膽汁淤積瘙癢在臨牀上一直沒有有效的治療藥物。現有的治療藥物奧貝膽酸（OCA）在治療過程中會產生嚴重的瘙癢副作用，並且具有劑量依賴性，但OCA誘導瘙癢的機制此前一直未被闡明。

李毓龍課題組在瘙癢機制方面具有非常豐富的研究經驗。因此，爲了闡明OCA瘙癢副作用的分子機制，雷曉光課題組與李毓龍課題組一起開展了系統的研究工作，詳細地闡明瞭OCA引發的瘙癢副作用正是通過激活hX4受體實現的。

基於對膽酸類化合物激活hX4分子機制的研究，聯合研究團隊對OCA進行了精準的結構改造，去除了其激活hX4的關鍵基團——3號位羥基結構，設計了全新的先導化合物C7。

在人源化大鼠等多種動物模型中，C7能有效緩解肝損傷、脂肪變性和纖維化等肝臟疾病，同時顯著減輕瘙癢症狀，而且不會出現瘙癢的不良副作用。

“這一重要科學發現與具有治療潛能的先導藥物分子的誕生爲臨牀肝膽疾病治療提供了可能，同時有望針對膽汁淤積瘙癢這一未被滿足的臨牀需求開發出原創新藥。”雷曉光透露，該藥物正在進行臨牀申報，希望明年能夠進入一期臨牀，切實解決臨牀上的難題。

陳煜坦言，雙方合作時並沒有考慮研究結果會發表在什麼期刊上，唯一的想法就是解除患者的痛苦。得知研究成果被Cell接收的那一刻，正在住院部查房的陳煜興奮地跟患者們說道，“你們的這個病有希望了！”

相關論文信息：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(24)01149-8