掘金者半路下牌桌，這個基因檢測明星賽道困在院前？

在感染診療領域，tNGS是一款現象級產品。

2023年初，有行業媒體披露，半年前剛剛進入臨牀應用的tNGS技術，完成了超10萬樣本的檢測，可謂上市即巔峰。tNGS的臨牀需求明確，也很容易被醫生、患者接受，推動樣本數量持續增長。這背後更大的邏輯在於，近年來，臨牀上越來越重視感染精準診療，客觀上帶動了病原檢測行業的蓬勃發展。以tNGS主要發力的呼吸疾病檢測爲例，2019年至2023年間，國內這一行業市場規模由78.21億元增長至120.96億人民幣元，年複合增長率11.52%。預計在2024年至2028年間，呼吸道疾病檢測行業市場規模還將由148.69億元，增長至404.81億元，年複合增長率高達28.45%。

而硬幣的另一面，tNGS企業如今進退兩難。作爲一項門檻頗高的診斷新技術，tNGS實現盈虧平衡所要求的樣本量不少。大多數開展tNGS業務的企業，很難從中盈利。

開機即虧損。近期，有從業者向動脈網算了一筆賬，以平均800元/次的終端價格計算，如果單次開機湊不齊上百個樣本，在病原基因提取、建庫、測序和人工的重壓之下，tNGS檢測創造的營收，不足以覆蓋成本。動脈網瞭解到，2023年下旬以來，院內tNGS業務潰退明顯，一大批病原基因檢測企業關掉了半數以上的tNGS業務中心，只有少數尚能勉強盈利的檢驗實驗室仍在開機運行。

“從某種意義上講，我們並不願意做tNGS，但又不得不做。”這位從業者感嘆道。

tNGS意外爆火

tNGS，即病原靶向測序，繞開了傳統的微生物培養，直接對臨牀樣本中的數十至數百種已知病原微生物及其毒力和/或耐藥基因進行富集，再進行高通量測序，後與數據庫比對分析，從而判斷樣本包含的病原微生物種類，來明確診斷，爲臨牀感染精準診斷提供了有效的新工具。

2020年前後，mNGS（病原宏基因組測序）技術發展正如火如荼。人們越來越相信，mNGS可以作爲臨牀上最後尋找病原體的手段。當時出臺的一系列專家共識，也在支持這一點。但市場上的mNGS檢測試劑都不具備醫療器械註冊證這件事，猶如懸在這個行業頭頂的達摩克里斯之劍。微遠基因、金匙醫學、微巖醫學等mNGS早期的明星企業，紛紛啓動了產品合規工作。mNGS的合規化，要求基因提取儀、樣本建庫儀、測序分析儀、檢驗試劑都取得產品註冊證。很快，硬件設備的產品註冊證陸續批下來。有了產品註冊證，mNGS企業可以在院內合規開展業務，獲得穩定的樣本量。

不過，mNGS合規化進程，卡在了試劑環節。不同於硬件設備申報產品註冊證只需要做簡單的性能驗證，試劑的審批邏輯更復雜，要求樣本、靶標、器官、疾病明確，並存在對應關係。這個原則，與mNGS的原理天然衝突。mNGS的測序對象，是對肺泡灌洗液、腦脊液、唾液等多元樣本中的全基因組，用完整的基因序列與病原基因庫對比，找出患者所感染的病原類型。換言之，在現有的監管規則之下，mNGS的臨牀價值難以被明確證實。

隨後，有mNGS企業大膽創新，嘗試套用腫瘤NGS大panel產品的框架來申報mNGS產品，即找出一部分高發病原的基因位點，形成規模相對較小的位點組合（panel），去申報產品。如果患者所感染的病原在panel之外，就以科研試劑的形式，做補充檢測。這邊是tNGS檢測的雛形。遺憾的是，儘管產品組合幾經調整，mNGS大panel的產品申報一直被駁回。2022年初的一場行業會議上，監管層更明確表示，不鼓勵用打擦邊球的方式去做創新產品的IVD申報，這條路走不通。

時間來到2022年下半年，tNGS的商業化臨牀應用竟突然爆發。

早年，金域醫學旗下子公司曾收購一家基因檢測公司，準備開拓多重建庫法的產品線。不過，由於NIPT個別市場很快趨於飽和，這個想法被擱置下來。在mNGS產品化之路受阻的2022年末，金域醫學重啓基因檢測項目，升級成商業化的tNGS檢測。

進入臨牀後，tNGS技術非常能打。文章開頭提到的tNGS臨牀樣本快速上量是一個側面。同時，tNGS技術擠掉同類場景其他明星產品的市場份額。此前有媒體報道，在一些省份的大型三甲醫院，ICU的mNGS送檢量已經連續兩個月下滑，有一部分樣本送了tNGS，因爲tNGS收費遠低於mNGS。而原來在病房裡開的呼吸道多病原的檢測產品，也開始分流出一部分到tNGS。原因在於，tNGS的定價與呼吸道多聯檢接近，但覆蓋的病原種類卻更多，還可以檢測耐藥基因。

tNGS的意外爆火，吸引了許多基因檢測企業加入，行業瞬間熱鬧起來。原本從事mNGS檢測服務的企業自不必說，都開闢了tNGS業務，一些臨牀普檢企業也嘗試通過tNGS，搭上基因檢測的快車。

然而，只有極少企業如願分享了tNGS業務的繁榮。

好產品，卻還不算好生意

值得注意的是，儘管在臨牀上大火，tNGS技術也沒能走通產品合規的道路。

與mNGS技術相似，tNGS也面臨難以證明臨牀價值的窘境，只是困難的表現形式有所差別。理論上講，tNGS有可能參考呼吸道聯檢產品申報邏輯去註冊，但如何獲得足夠的陽性樣本量，困擾着tNGS企業。在產品註冊中，臨牀試驗入組的患者數量和疾病結構有着明確要求，除了大量的陰性樣本外，tNGS試劑產品申報需要提供每個靶標、疾病、樣本類別的陽性樣本，而且每種組合需要的樣本數量達到3000~5000份。難度之大，可想而知。

拿不到產品資質的tNGS檢測，沒能形成統一的商業化閉環模式。總體而言，tNGS入院方式有兩大類。一類是賣設備，以試劑作爲耗材的常規IVD模式，另一類則是樣本外送的服務模式。在服務模式下，部分tNGS企業在醫院備案，走院內的信息系統下處方，更多的tNGS則基於與醫生、護士的合作，取得零散的外送樣本。

其中，賣設備和耗材無疑是最高效的模式，渠道成本相對較低，但樣本獲取的穩定性卻更高。不過，這個模式還沒能成爲主流。“目前，醫院陸續開始引入設備。比如，佑安、湘雅、以及最近要招標的江西省婦幼保健院，”一位從業者指出，“但基本上不是自己在做，tNGS其實還是沒有做起來，廠商會設法派人去支持。”

現階段，體量最大的是走醫院備案的tNGS樣本外送服務模式，即金域醫學所採用的tNGS商業化策略。這種策略門檻極高，其他參與者幾乎無法複製。作爲國內頭部的臨牀普檢服務商，金域醫學擁有覆蓋全國的強大渠道網絡，與大量醫院建立了深入合作，長期爲後者提供數千項臨牀檢測的外包服務，tNGS檢測作爲增項加入清單，可以迅速形成穩定的海量樣本回收通路。“金域醫學基於巨大的臨牀資源池做拓展，即便轉化率很低，創造的業務體量也相當可觀。”有從業者分析。

無論臨檢企業，還是特檢企業，往往都不具備這樣的資源能力。而對於tNGS檢測業務，樣本量有着特殊的重大意義。以tNGS和mNGS的對比爲例，前者不盈利，後者盈利，但由於mNGS的測序數據量遠高於tNGS，如果企業能夠拿到足夠多的樣本，攤薄基因測序環節所產生的大額費用，tNGS的盈利能力完全有可能超越mNGS，成爲一門賺錢的好生意。不過，有從業者指出，很多檢驗所拿到的樣本量，連平均每天5000元的成本都無法覆蓋。

於是，除了金域醫學在各地的tNGS業務仍開足馬力外，新入局者紛紛收縮業務。其中，臨牀普檢企業隔行如隔山，他們做tNGS還是十分吃力，並不讓人意外。臨牀特檢企業高舉高打，也屢屢碰壁。

2019年以來的跑馬圈地，很多病原基因檢測企業已經在院內落地。而2023年開始，這些企業又紛紛停掉mNGS的院內合作，只有極少數樣本數量可觀的院內團隊，還在支撐。更多的病原基因檢測企業的病原NGS業務，收縮到只在全國收散樣測序的窘境。

這背後的底層邏輯還在於，金域醫學開創的基於臨牀普檢做增量的商業模式，與mNGS企業熟悉的打法相去甚遠。創始團隊大多出身基因檢測行業，國內mNGS企業習慣於走臨牀特檢路線，逐家醫院談合作。“談特檢合作很慢，短則1~2年，長則2~3年。”方略生物創始人李航指出，“引入特檢項目，醫院要承擔合規風險。”即便合作落地，由於通常不具備排他性，mNGS能否拿到足夠體量的樣本，仍存在不確定性。

顯然，病原基因檢測企業需要跳出tNGS技術去思考問題。

tNGS企業產品尋找第三條路

“經過10多年的嘗試，大家開始意識到，如果純粹用NGS技術去支撐全產業鏈，很難盈利。”李航表示，“所以很多企業不見了，他們在mNGS和tNGS行業堅持不下來。融資不暢，資金燒完了，產品報證還沒下來，入院回收的樣本數量少，這是很客觀的現實。”

儘管同行半路下牌桌，讓人頗感唏噓，但更多的企業，並不捨得離開方興未艾的感染防控領域。“tNGS和mNGS代表着病原基因檢測的未來，”不止一位從業者表示，“但眼下，要想辦法活下去。”

以往，生物科技創新企業想要活下去相對簡單，在相對寬鬆的外部環境之下，稍有前景的技術就可能拿到足夠的資金，去支撐企業和產品的發展。而當前，許多困境中的NGS企業開始嘗試用兩條腿走路。

一方面，把病原基因檢測的道路走寬，設法在短期創造現金流。往上走是基因，往下走是PCR，往上走是測序，往下走是核酸，一些tNGS嘗試將產品線延申到確定性更高的呼吸道聯檢之上。“我們在基因檢測上，一直遇到的門檻，需要長時間的耕耘，即便未來獲證，還要涉及樣本量的提升，所以被迫開始下沉賽道了。”李航告訴動脈網。

有意思的是，轉換賽道這種被迫採用的商業策略，卻客觀上構建了病原感染分級診療的格局。理論上，呼吸道多聯檢、tNGS和mNGS適用的臨牀場景存在細微差別，三者的配套使用，能夠在儘可能減少患者等待時間、控制疾病院內傳播的前提下，鎖定感染病原。

具體而言，藉助呼吸道多聯檢，患者可以在下級醫療機構完成基本的感染病原篩查。比如聖湘生物提供的呼吸道病原體六項聯檢，覆蓋了流調顯示的上呼吸道感染常見的的病原體。如果患者所感染的病原，在此之外，則用tNGS做進一步篩查，覆蓋100~200種常見病原體。只有極少數感染了罕見病原體的患者，最終需要mNGS來明確診斷。從這個意義上講，病原基因檢測這條足夠長的賽道上，呼吸道多聯檢、tNGS和mNGS各有其價值，爲病原基因檢測企業的產品體系構建，勾畫出基本框架。

另一方面，tNGS的產品化探索是根本，也是未來。大多數tNGS企業的另一個觸角，仍是做tNGS的技術創新。經過2年迭代，tNGS的產品邏輯正變得清晰。不同於腫瘤NGS的大panel會讓患者更獲益，tNGS的panel要持續做小，選擇更加精準、更符合臨牀需求的病原基因組合。“當然，並不是所有tNGS企業最終都能跑出來，我更看好華大基因、金匙醫學、微遠生物等臨牀和技術沉澱相當豐富的企業，”李航認爲，“他們一旦獲證，就會迅速佔領市場。”

對於tNGS產品化以後的市場格局，幾位tNGS從業者表達了充分的信心。除了最早獲證的第一梯隊企業成爲頭部品牌，作爲第二梯隊的tNGS企業，產業鏈機會是值得等待的。基於全國交付網點的實驗覆蓋能力，他們可能就作爲頭部品牌的渠道支點，提供特定區域的入院檢測服務支撐，甚至被併購成爲區域團隊。“根據過往經驗，臨牀特檢的產業鏈配套，普檢企業無法勝任。”一位從業者表示。

實際上，mNGS和tNGS所經歷的起伏、曲折，正是創新生物技術走向臨牀應用的必經之路。在這個階段的病原基因檢測賽場上，有人離開、有人堅守，但我們願意相信，明確的臨牀價值，會帶領這項創新技術走向確定的未來。