是誰在幫人類，創造生命？（默克）
2023 年初，國 家統計局公佈了一組數據。
去年中國全年出生人口956萬，死亡人口1041萬，人口總數比2021年末減少85萬。
這是我國自1960年後，人口自然增長率首次呈現負數。
這一數據的背後，既有生育意願降低導致的“能生而不想生”，也有不孕症發病率升高導致的“想生卻生不出”。
有研究機構指出，中國育齡夫婦的不孕不育率已經從1995年的3%，提高到當前的18%左右，患者總人數超過5000萬。
當然不孕不育也不是就咱們國家高發，世衛組織最新發布的《不孕症患病率估計（1990-2021）》報告裡顯示，全球約17.5%的成年人受到不孕不育的影響，且呈現增加趨勢。
但令人欣慰的是，伴隨科技的發展和醫療技術的進步，以試管嬰兒爲主的輔助生殖手段，已經幫助人類爲世界增添了超過800萬人口。
但很少有人知道，在突破生理屏障，用科學孕育新生命的背後，很難離開一家叫做默克的企業。
迄今爲止，有超500萬的試管嬰兒是在默克的幫助下誕生。
本期視頻，我們就以試管嬰兒的藥物發展史爲主線，帶大家瞭解人類是如何與不孕不育鬥爭的，默克又是如何突破重重屏障，助力夫妻，孕育生命，成爲父母。
01
不孕不育並不是現代人才意識到的問題，
早在戰國時期，就有文字記載了國內首個男性不育患者。
《 春申君列傳 》中寫了一個故事：楚考烈王無子，春申君患之，求婦人宜子者進之，甚衆，卒無子。
大致意思是，楚國君主考烈王沒有兒子，春申君很擔心，就找了很多看起來能生的女子獻給楚王，但還是生不出。
《聖經》創世紀中也曾講述到：
亞伯拉罕的妻子撒拉一直無法懷孕，便對亞伯拉罕說到：“耶和華使我不能生育，求你和我的使女同房，或許我可以因她得到孩子。”
這句“或許可以得到孩子”也體現出，當時的女性已經意識到不孕不育可能是女人造成的，也有可能是男人造成的，不能都甩鍋給女人。
後來亞伯拉罕聽從了撒拉的話，就與撒拉的使女夏甲同房，懷孕生下了兒子以實瑪利。
針對不孕不育這件事，人類自此有了初步的解決思路。
02
然而人類的認知在當時也僅限於此，此後幾百年的時間裡，在治療不孕不育這件事上，幾乎沒有任何突破。
直到文藝復興後，現代醫學飛速發展，人類終於弄清了生育的基本原理，也意識到懷孕不一定非要性交。
18世紀70年代，英國醫學家 John Hunter就做了個大膽的嘗試。
當時一名患有“尿道下裂”的男性病人無法通過正常性行爲讓妻子懷孕。
在 John Hunter的幫助下，這名患者用加熱的注射器收集了自己的精液，然後再注射到妻子的陰道內，使之成功懷孕。
這種“體外取精”的方式，打開了醫學家們的思路，最終演化成不孕不育治療手段之一的人工授精（IUI），只不過和後來的試管嬰兒相比，成功率不到10%的人工授精就變成了“碰運氣”的手段。
對人類來說，如果想要有標準化的治療流程，其關鍵還在於，如何能獲得足夠的生命原核——卵子。
03
20世紀60年代，致力於研究試管嬰兒技術的羅伯特·愛德華茲教授，爲了獲得實驗用的卵子，只能利用個人關係，找到認同他的外科和婦科醫生朋友們，從他們操刀的卵巢手術中“偷偷”獲取。
這種手段，做實驗勉強可以，用到真正的試管嬰兒上，顯然不靠譜。
有的女性卵泡發育不好，壓根不排卵，或者通過自然排卵產出的卵子數量和質量不夠怎麼辦呢？
這時候就需要一種藥物，來幫助女性高效排卵。
接下來就到了促性腺激素登場的故事，激素的運用才真正地把試管嬰兒，逐步完善成了一種醫學治療手段。
1906年，生育領域的先驅者Cesare Serono ，在意大利成立了雪蘭諾藥理研究所，率先投入到對女性尿液的研究中，希望能借此找到一些有用的激素或藥物。
經過三十餘年的研究和實驗，醫學家們終於搞清楚了，原來女性尿液裡有種叫做卵泡刺激素的物質，是促進卵泡生長的關鍵。
1947年，雪蘭諾研究所內，生物學家Piero Donini 率先在女性的尿液中，提取了包含卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）的一種激素，並證實絕經女性尿液中這些激素的含量更高。
【免責聲明：雪蘭諾公司已於2007年被德國默克集團收購，故本片中以“默克雪蘭諾”代稱】
1950年，發現新大陸的默克雪蘭諾把該激素推向市場。
但在當時的學術界，人們並不清楚這種激素的妙用，也無法收集到那麼多絕經女性的尿液，項目就被暫時擱置了。
好在同一時間，一位叫做Bruno Lunenfeld 的小夥子突然出現。
Bruno Lunenfeld 是猶太人，他對同胞們在二戰中的悲慘遭遇感到痛心疾首。
爲了提高猶太人的生育率，憤然投入到了對促性腺激素的研究中。
1954年，Bruno Lunenfeld 發現，使用高嶺土-丙酮法，可以批量從絕經女性的尿液中提純促性腺激素。
可關鍵問題又來了，從哪裡去找那麼多絕經女性的尿液呢？
當他向默克雪蘭諾公司提出“每天要爲實驗室提供400位絕經女性尿液”這一離譜要求後。
默克雪蘭諾總裁拒絕了他並表示：“我們是藥品公司，不是尿液加工廠”
Bruno Lunenfeld聽聞後並沒有放棄，又轉身找到了一個叫做Giulio Pacelli的貴族繼續談判。
後者幫他說服了教皇，動員了意大利幾乎所有的絕經修女，每天輪流前往默克雪蘭諾設立的尿液採集中心尿尿。
而默克雪蘭諾公司，也在這些源源不斷的尿液中提取了大量的 hMG（人絕經期促性腺激素）。
Bruno Lunenfeld這時終於能夠在以色列開始他的臨牀實驗。
1962年，一位自出生起就沒有來過月經的女士成爲了實驗對象。
在連續14天的激素刺激下，這位女士成功排卵，並很快懷孕生子。
自此，一度問津的默克雪蘭諾激素再次上市。
但這種藥品畢竟是尿液提純產品，這種激素裡除了含有卵泡刺激素（FSH）和黃體生成素（LH）以外，還有大量的尿蛋白雜質。
帶來的後果就是，純度低需要給更多劑量的藥。雖然大多數情況下，人們只需要用到裡面的卵泡刺激素（FSH）。
另外混合物激素在不同批次裡的含量也有差別，很難做到精確劑量的給藥。
直到1970年，隨着提純技術的發展，這兩種激素才能夠被分別提取。
默克雪蘭諾也順勢研發出兩種可以臨牀使用的藥物，幫助刺激卵泡發育和排卵
04
1978年7月25日，在英國曼徹斯特，重達2.6千克的路易斯布朗誕生，世界首例試管嬰兒宣告成功。
不過小布朗的媽媽並沒有用任何激素促排，她不孕的原因只是輸卵管堵塞，排卵功能完全正常。
有了成功案例後，越來越多不孕不育夫婦看到了希望，全球各地的醫院迎來了一波接診高峰。
但布朗夫婦這種輸卵管堵塞的案例畢竟是少數，更多不孕的女性是排卵問題引起的，需要通過激素來促排。
這裡要科普下，女性不孕症的成因，大約50%是排卵問題，25%是輸卵管問題，15%是子宮問題，剩下的是免疫或不明原因。
也就是說，幾乎一半以上的女性不孕成因是排卵障礙，需要用激素促排。
這時候，雪蘭諾的促性腺激素就派上了大用場。
比如在1981年12月，美國首例試管嬰兒誕生。
這對夫妻中的女方就有嚴重的卵巢問題，無法自然排卵，通過使用默克雪蘭諾的促性腺激素刺激後才得以解決。
純化促性腺激素的誕生，是現代生殖醫學發展的第一個里程碑。默克雪蘭諾作爲不孕症藥物治療領域的先行者，也是這座里程碑的奠基人之一。
05
一項劃時代的技術出現後，人們對它的需求將呈現指數級增長。
在試管嬰兒接連誕生的那些年，人們發現了一個尷尬的問題：默克雪蘭諾的尿源促性腺激素好像不太夠用了！
有資料記載，1990年初，默克雪蘭諾的尿液捐贈者數量已超10萬人。而到了1995年，每年需要1.2億升尿液才能滿足世界範圍的患者需求，所需的捐贈者數量更是高達60萬人。
這麼多尿液，不僅來源是個大問題，也沒有辦法對供尿者進行追蹤和規範，從而導致人們對安全性的擔憂。
另一方面，尿液製品的雜質較高，對人體到底有沒有害也不清楚。
甚至尿液的運輸和製造過程也存在不可忽視的污染問題。
這一切，都促使着醫學家們尋求更加安全有效的解決方案。
1988年，默克雪蘭諾科研人員通過DNA重組技術，終於合成了世界上首個用於臨牀的重組促性腺激素經典藥物rFSH-α
這種來自實驗室的重組產品，規避了尿製品和其他致命病毒的污染，採用自然選擇的方式篩選高效率轉染成功細胞，不僅便於大規模生產，還提高了卵子的數量和質量
1992年，來自瑞士的雙胞胎Cedric和Karine成爲使用這種新藥物誕生的第一對試管嬰兒。
再之後的1995年，重組促性腺激素在歐盟批准上市，就此打開了輔助生殖領域使用重組藥物的新篇章。
然而，促排卵的關鍵問題徹底解決後，人們又發現了新的難題。
最開始用激素促排時，醫生髮現，人工干預下，大概有1/3的患者會出現提前排卵
這就使醫生無法成功獲取卵子，從而導致大量治療失敗。使得試管嬰兒的單次治療活產率僅有10%左右。
因此，如何實現人工控制排卵，是提高成功率的關鍵。
1984年，科學家Porter和Craft首次確定了試管嬰兒激動劑（長方案）的應用，大大降低了提前排卵的風險。
緊接着在1991年，Frydman和他的同事們又將拮抗劑應用於臨牀。
拮抗劑在保證了妊娠率和活產率的基礎上，又縮短了整體的治療時間，形成了更簡單、更高效的臨牀治療方案。
之後，默克雪蘭諾研製出了首批人工合成的拮抗劑藥物。
在促排卵的過程中，拮抗劑方案逐漸成爲全球廣泛運用的輔助生殖治療方案。
激動劑（長方案）和拮抗劑的出現，使醫生能夠精確地控制排卵時間，這成爲現代生殖醫學發展的第二個里程碑。直到今天，試管嬰兒單次治療的妊娠率已經基本達到了30%以上。
然而在這其中，又有醫生髮現，促排卵藥物建立的人工週期，會缺乏自身黃體酮的分泌。
即使搞定了排卵，胚胎成功移植到了子宮內並正常發育。
但還會因體內缺乏黃體酮（孕激素），在孕期的前三個月出現先兆流產的現象。
所以醫生會在移植胚胎前後，給孕媽媽人工補充黃體酮進行保胎。
最開始，是打黃體酮針。
孕媽媽每天需要往返醫院讓護士做肌肉注射，通常要打50-100針，油狀的黃體酮不好吸收，在痛的同時，身上還會起硬塊。
直到1997年，默克雪蘭諾研製出了黃體酮凝膠，在家自行塞入陰道內即可對子宮產生靶向作用。患者終於可以在家中安心度過前三個月的懷孕期。
黃體酮凝膠的出現，預示着現代生殖醫學又向前進展了一大步。
至此，默克雪蘭諾打通了輔助生殖全鏈路的產品佈局。
06
回看中國。中國的試管嬰兒發展歷程並不晚，只是背後的故事，要更加艱難。
時光倒回到30多年前，甘肅禮縣鹽官鎮的鄭桂珍由於雙側輸卵管不通，婚後多年不孕。
雖然已38歲，但鄭桂珍還是夢想着當媽媽。
於是鄭桂珍夫婦輾轉找到北醫三院的張麗珠教授，決定試一試。
當時的醫療條件還非常有限，還不能用陰道B超輔助進行穿刺取卵，張麗珠大膽的決定開腹取卵。
即便如此，張麗珠團隊依然成功地找到卵子，並順利完成體外受精。
1988年3月10日，張麗珠成功接生了小女嬰“鄭萌珠”，這就是中國大陸首例試管嬰兒。
在鄭萌珠誕生後僅三個月，另一列採用供胚移植的試管嬰兒羅優羣，也在盧光琇教授團隊的指導下誕生於湘雅三院。
這兩位通過試管嬰兒誕生的孩子，這麼多年來和普通人並沒有任何不同，像正常人一樣學習、工作、結婚、生子。
兩名優秀試管嬰兒案例的成功，讓國人對該項技術有了充分的信任，國家也開始大力推動對輔助生殖中心的建設。
2001年，衛生部頒佈了相關管理辦法，開始對人類輔助生殖技術和精子庫技術實行嚴格准入制度。
首批入選的輔助生殖機構共有7家，除了兩家是精子庫外，其餘按照技術差異可分別提供第一和第二代試管嬰兒服務。
自90年代起，雪蘭諾就陸續將其治療不孕症的一系列藥物和理念引入了中國。並於20世紀陸續上市了所有重組激素產品。
2007年雪蘭諾與德國默克公司合併，幫助患者孕育生命也成爲了默克醫藥健康的新使命。
2011年，爲提高廣大女性在試管嬰兒上的體驗度和便捷性，默克陸續上市了一系列自我給藥的注射筆。
每天只需要按照醫生指導，自行在家給藥即可，不需要頻繁前往醫院。
2014年5月，默克和中國婦女發展基金會合作推出寶貝基金“家庭生育健康關愛計劃”公益項目，爲特別需要幫助的不孕不育的女性及家庭提供藥物和經濟補貼，確保他們不會因爲無力承擔醫療費用而放棄成爲父母的夢想。
直到2020年底，國內輔助生殖中心數量高達536家，試管嬰兒在中國已經成爲常見的輔助生殖手段。
有數據顯示，目前中國每一百個新生兒中已有3.7個試管嬰兒。
08
科學的發展總是漫長且曲折的，不孕症治療技術的發展歷經百年，如今試管嬰兒技術很大程度上解決了孕育生命的難題。
對每一位嬰兒寶寶來說，成爲人類世界的新成員，就是100%的奇蹟。
故事的最後，我們再聊聊一些其他話題
生育問題雖然是兩性雙方的問題，但造物主在生育難度上，加的砝碼好像不太一樣。女性天然就需要承擔更多的壓力和情感的付出，更長生命的投入。在醫學得以解決這件事之前，往往女性會在痛苦和壓力中掙扎多年。
試管嬰兒的出現，毫無疑問地提供了更科學的方式。當一個家庭，尤其是女性，需要付出如此多的努力時，我們至少能讓科技和醫學提供更舒適的體驗和幫助。
如今，多元的社會文化讓婚姻和孩子不再是人生的必須。
單身、結婚、生娃、丁克，都是人生的可選項。
如果決定要寶寶的時候，一定要按照世界衛生組織的建議：如果35歲以下，有正常性生活，12個月以上還沒懷孕；或者35歲以上，6個月沒有懷孕，就應該主動前往生殖科或輔助生殖中心，接受專業的檢查和治療。
在越來越包容的社會環境下，不孕不育羣體也應該走出“沉默的角落”，用積極、科學、樂觀的態度接受醫學幫助。
希望每一種選擇都能得到祝福和科學的保障；希望每一種選擇都通向幸福和自由的人生。