研究人員發現：RAS驅動癌症治療新突破

每年有超過 300 萬人被診斷出患有由三個 RAS 家族基因（KRAS、NRAS 和 HRAS）突變所引發的癌症。RAS 家族突變與多種癌症類型相關。

KRAS 突變出現在胰腺癌、結直腸癌、肺癌以及某些類型的卵巢癌中。NRAS 突變常見於黑色素瘤、急性髓系白血病和甲狀腺癌。而 HRAS 突變通常見於膀胱癌、頭頸部癌和某些類型的皮膚癌。

現在，MSK 的一個研究團隊已經確定了一種在臨牀前模型中顯示出前景的治療方法。在一項新的研究中，來自醫學博士、哲學博士皮羅·利托實驗室的科學家們證明，某些抑制劑能夠阻斷由助長癌症生長的突變所導致的失控信號。他們的研究結果於 2024 年 10 月 30 日發表在《自然》上。

紀念斯隆·凱特琳癌症中心就該研究的發現及影響和利托博士進行了交流。

RAS 是一種分解核苷酸 GTP 的細胞酶。在此過程中，它如同分子開關，控制着細胞生長能力的開啓與關閉。

突變，也就是 DNA 編碼中的錯誤，破壞了 RAS 分解 GTP 的能力，致使其卡在“開啓”狀態。

從以往情況來看，RAS 開關在癌症中被視作損壞了，進而使得細胞不受控制地生長。

科學家們長期致力於尋找能夠抑制突變 RAS 的藥物。

針對某種形式 RAS 的藥物，近期已獲批准用於肺癌或結直腸癌患者的治療。

這些藥物通過阻止 RAS 與其他蛋白質（不管是對其進行調節的蛋白質，還是介導其致癌作用的其他蛋白質）相互作用來發揮作用。

自幾十年前發現 RAS 突變起，科學家們就一直在探尋專門修復由突變導致的核苷酸分解缺陷的辦法。然而，這已被證實難以達成。

過去幾年，我們的工作表明，癌症中的突變型 RAS 開關並非損壞，而是存在缺陷。我們還發現，一些細胞蛋白可以關閉 RAS 開關。這些研究促使我們去尋找能夠修復有缺陷的 RAS 開關的藥理學方法。

在由實驗室成員 Antonio Cuevas-Navarro 博士和 Yasin Pourfarjam 博士領導的努力中，我們現在已經確定了一種這樣的方法，即通過刺激其分解核苷酸的能力來恢復這些突變蛋白的正常功能。

這一發現意義重大，因爲它可能改變治療由 RAS 突變驅動的癌症的方法。這種新方法並非被動地阻斷 RAS——這是迄今爲止的常用手段——而是與蛋白質的自然功能協同發揮作用，旨在糾正驅動癌症生長的缺陷。恢復蛋白質自行關閉的能力，能夠使治療更具針對性和有效性。

我們的研究發現也爲藥物開發拓展了更多的可能性。

通過專注於重新激活正常的生物過程，而非對其進行抑制，我們或許能夠研發出對癌細胞更具針對性、對健康細胞更溫和的治療手段。我們希望這能被證實是思考如何治療此類癌症的新途徑。

我們所發現的用於恢復 RAS 自然功能的化合物被稱作三複合物抑制劑，它們目前正在患有攜帶 RAS 突變的肺癌、結直腸癌或者胰腺癌的患者身上開展臨牀試驗。雖然這些試驗的早期報告較爲樂觀，但需要注意的是，試驗仍處於初期階段且正在推進當中。

我們接下來要做的是確定這些抑制劑新發現的功能是否對使用這些藥物治療的患者的反應起到了調節作用。新的機制有可能助力我們理解治療耐藥性是怎樣產生的，並確定獲取更好治療效果的策略。

值得一提的是，這種影響對於某些類型的突變型 RAS 蛋白要比其他類型的更強。我們目前正在進一步探索這種效應，因爲它可能有助於爲特定突變確定量身定製的治療策略。