遇阻！“醫藥一哥”PD-1組合療法收CRL 赴美上市進程延遲

財聯社5月17日訊（記者 何凡）一則美國FDA完整回覆信（CRL）令韓國HLB-LS公司股價暴跌近30%，而後者正是恆瑞醫藥（600276.SH）PD-1組合療法用於治療肝癌適應症的海外BD合作伙伴的母公司。恆瑞醫藥今晚公告表示將積極與FDA保持密切溝通，並儘快重新提交上市申請。實際上這並非首個收到過CRL的國產PD-1產品。行業專家對財聯社記者分析認爲，收到CRL意味着該組合療法在美國上市的程序延遲，但若在規定時間內完成整改就可重新提請上市。

今日晚間，恆瑞醫藥公告稱收到美國FDA關於注射用卡瑞利珠單抗聯合甲磺酸阿帕替尼片用於不可切除或轉移性肝細胞癌患者的一線治療的生物製品許可申請（BLA）的完整回覆信。回覆信中，FDA表示會基於企業對生產場地檢查缺陷的完整答覆進行全面評估；並且由於部分國家的旅行限制，FDA表示在審查週期內也無法全部完成該項目必需的生物學研究監測計劃(BIMO)臨牀檢查。公司計劃積極與FDA保持密切溝通，並儘快重新提交上市申請。

2023年10月17日，恆瑞醫藥表示，其將PD-1組合療法用於治療肝癌適應症有償許可給韓國上市公司HLB Inc的美國子公司Elevar Therapeutics，後者將獲得除大中華區和韓國以外的全球範圍內開發和商業化的獨家權利。該公司於2018年就開始與恆瑞合作推進Rivoceranib（即阿帕替尼）聯合卡瑞利珠單抗用於治療晚期不可切除肝細胞癌的全球多中心Ⅲ期臨牀研究。

Elevar Therapeutics的母公司HLB-LS今日在官網上公告收到了肝癌新藥FDA上市申請審查結果，據HLB-LS董事長在YouTube上解釋的詳情顯示，FDA在CRL中主要強調了兩項內容，其一在CMC審查中被指出了問題；其二由於旅行限制問題，FDA無法對俄羅斯和烏克蘭的臨牀試驗中心進行現場審查。HLB-LS董事長同時表示，這些問題並不是根本性問題，會與恆瑞醫藥迅速協商，以儘快修正問題，以便用最快速度獲得批准。

但二級市場上HLB-LS股價暴跌29.96%。

據悉，卡瑞利珠單抗是恆瑞醫藥自主研發的一款人源化PD-1單克隆抗體，阿帕替尼是恆瑞醫藥開發的一款針對血管內皮生長因子受體的小分子酪氨酸激酶抑制劑。臨牀研究結果表明，“雙艾”組合（即PD-1抑制劑卡瑞利珠單抗與阿帕替尼聯合）一線治療晚期肝癌中位總生存期達22.1個月，死亡風險顯著降低38%。

行業專家李長城在接受財聯社記者採訪時表示，CRL很重要，收到就意味着恆瑞PD-1組合療法在美國上市的程序延遲了。CRL相當於提出了需要整改的地方或措施，指出了專業問題進行整改。另一方面說明該療法研發已經比較規範，接近或者達到了相關要求，理論上來說，恆瑞根據回覆，在規定時間內完成整改後就可以重新提出上市申請。

財聯社記者注意到，君實生物-U（688180.SH）的PD-1產品也曾在出海過程中收到過CRL。

根據公告，2022年5月，君實生物的特瑞普利單抗上市申請收到FDA的CRL，FDA要求進行一項質控流程的變更，君實生物認爲這一變更較容易實施；同時FDA稱待完成的現場覈查因疫情相關的旅行限制而受阻，具體現場覈查時間另行通知。

2022年7月，君實生物重新提交了特瑞普利單抗的上市申請並獲FDA受理，最終在2023年10月獲得FDA正式批准上市。