治療多發性骨髓瘤，第二代蛋白酶體抑制劑在中國獲批

▎藥明康德內容團隊編輯

近日，一款蛋白酶體抑制劑——注射用卡非佐米（carfilzomib，商品名： Kyprolis），獲得中國國家藥品監督管理局（NMPA）批准上市，用於治療復發或難治性多發性骨髓瘤（MM），爲患者帶來了新的治療選擇和希望。

截圖來源：NMPA官網

無法治癒的疾病

多發性骨髓瘤，是一種由於克隆漿細胞異常增殖而引起的惡性疾病，是血液系統的第二大常見惡性腫瘤，約佔血液系統惡性腫瘤的10%。該病多發於老年人，可導致患者出現血鈣增高、腎功能損害、貧血、骨病，以及繼發澱粉樣變性等症狀，危及生命。

雖然多發性骨髓瘤仍無法治癒，但隨着蛋白酶體抑制劑、免疫調節劑、抗CD38單克隆抗體、CAR-T細胞治療、自體造血幹細胞移植等治療手段，以及聯合治療方案的應用等，多發性骨髓瘤的治療得到完善和改進，患者的生存期得到顯著延長。

不過，大多數多發性骨髓瘤患者在治療後，最終都會復發或難治（耐藥），並且復發或難治性多發性骨髓瘤患者的治療選擇更爲有限，其治療仍然面臨很大挑戰。

第二代蛋白酶體抑制劑

《中國多發性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）》指出，蛋白酶體抑制劑和免疫調節劑，是多發性骨髓瘤治療方案的基石，貫穿多發性骨髓瘤治療的全過程。

人體細胞內的蛋白酶體，能夠分解受損或不再需要的蛋白，它對細胞的正常功能和生長都有重要的作用。不過，在多發性骨髓瘤中，蛋白酶體的活性通常可能有所增強，並通過許多關鍵過程驅動腫瘤進展。

卡非佐米是第二代蛋白酶體抑制劑，它的作用機制在於，通過阻斷癌細胞內蛋白酶體分解蛋白的功能，使癌細胞內蛋白過度積累，最終不堪重負，崩潰和死亡。由於骨髓瘤細胞中含有大量異常蛋白，因此，卡非佐米引發骨髓瘤細胞死亡的效果尤其明顯。

近年來，以卡非佐米爲基礎的多藥聯合方案在多發性骨髓瘤的治療中具有重要地位。2016年，卡非佐米獲得美國FDA批准，可以作爲單一療法或者與地塞米松（dexamethasone）或地塞米松（dexamethasone）+來那度胺（lenalidomide）構成組合療法治療復發或難治性多發性骨髓瘤患者。同時，卡非佐米也在澳大利亞、加拿大、中國香港、日本、韓國、瑞士、俄羅斯等國家和地區獲得批准上市。

圖片來源：123RF

顯著延長患者生存期

在一項名爲ASPIRE的臨牀3期試驗中，792名復發或難治性多發性骨髓瘤患者接受了卡非佐米聯合來那度胺和地塞米松（KRd）組合方案或來那度胺和地塞米松（Rd）方案治療。這些患者此前已經接受過1-3種其它療法的治療。

試驗結果表明，在Rd方案的基礎上加用卡非佐米，可進一步改善復發或難治性多發性骨髓瘤患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS），KRd方案組的療效更佳；且安全性方面，KRd方案組較之Rd方案組未見明顯的毒性增加。

在無進展生存期方面，KRd組患者的中位無進展生存期爲26.1月，明顯高於Rd組的16.6月；KRd組患者的3年及5年無進展生存率分別爲38.2%和25.6%，顯著高於Rd組患者的28.4%和17.3%。

在總生存期方面，KRd組患者的中位總生存期爲48.3月，而Rd組爲40.3月。

此外，對總生存期進行亞組分析發現：既往接受過1次治療的復發或難治性多發性骨髓瘤患者，中位總生存期分別爲47.3月（KRd組）和35.9月（Rd組）；既往接受過2次及以上治療的患者，中位總生存期分別爲48.8月（KRd組）和42.3月（Rd組）。

在安全性方面，KRd組19.9%患者因不良反應事件而終止治療，而Rd組爲21.5%。在≥3級的不良反應事件發生率方面，KRd組爲87%，Rd組則爲83.3%，其中急性腎衰發生率分別爲3.8%（KRd組）和3.3%（Rd組）、心衰發生率分別爲4.3%（KRd組）和2.1%（Rd組）、高血壓發生率分別爲6.4%（KRd組）和2.3%（Rd組）。

ASPIRE試驗的研究人員表示，較之兩藥聯合方案，採用三種不同作用機制的藥物進行聯合，是治療的更佳選擇，KRd方案可作爲復發或難治性多發性骨髓瘤患者的有效治療方案。

我們期待，隨着卡非佐米在中國獲批上市，能造福更多多發性骨髓瘤患者。

參考資料

[1] 中國醫師協會血液科醫師分會, et al.,(2020). 中國多發性骨髓瘤診治指南（2020年修訂）. 中華內科雜誌, DOI: 10.3760/cma.j.cn112138-20200304-00179.

[2] David S. Siegel, et al.,(2018). Improvement in Overall Survival With Carfilzomib, Lenalidomide, and Dexamethasone in Patients With Relapsed or Refractory Multiple Myeloma. Journal of Clinical Oncology, DOI: 10.1200/JCO.2017.76.5032.

[3]2021年07月08日藥品批准證明文件待領取信息發佈 . Retrieved Jul 8，2021, from https://www.nmpa.gov.cn/zwfw/sdxx/sdxxyp/yppjfb/20210708160703124.html

[2] Amgen (AMGN) Release: Second Phase III Study Shows Kyprolis (Carfilzomib) Regimen Significantly Improves Overall Survival In Patients With Relapsed Multiple Myeloma. Retrieved Jul 8, 2021, from https://www.biospace.com/article/releases/amgen-release-second-phase-iii-study-shows-kyprolis-carfilzomib-regimen-significantly-improves-overall-survival-in-patients-with-relapsed-multiple-/

注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。

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