綜述闡釋在早期NSCLC臨牀試驗中使用的健康相關生活質量指標

*僅供醫學專業人士閱讀參考

健康相關生活質量（HRQoL）是衡量患者在疾病或治療過程中身體、心理及社會功能狀態的重要指標。近年來，HRQoL工具在腫瘤臨牀試驗中的應用日益廣泛，因其能夠全面評估治療的風險與效益，並具有一定的預後價值。尤其在非小細胞肺癌（NSCLC）領域，隨着早期治療方案的發展，HRQoL評估愈發重要。然而，HRQoL在早期疾病中的評估仍面臨諸多挑戰，如研究設計的嚴謹性、新工具的開發與驗證，以及數據解讀的複雜性。針對這些問題，專家建議應持續優化HRQoL工具，並進一步探索其在早期NSCLC中的應用，以更好地指導臨牀決策並提升患者福祉[1]。本文特別編撰整理討論在早期NSCLC臨牀試驗中，使用的健康相關生活質量指標相關綜述核心內容，以饗讀者。

NSCLC腫瘤分期、治療選擇與HRQoL

NSCLC根據腫瘤大小、淋巴結轉移情況以及是否發生遠處轉移來分期。早期NSCLC（I–IIIA期）通常以主腫瘤逐步增大、逐漸侵入附近組織爲特徵，局部晚期和晚期則伴隨淋巴結廣泛轉移或遠處轉移。在早期NSCLC中，根治性手術是治療的首選，術後可能需要輔助治療以消除殘留病竈。然而，化療或放療等輔助治療的毒性可能影響患者的身體和角色功能，從而降低他們的HRQoL。儘管如此，輔助治療已被證明能顯著提高無病生存期（DFS）和總生存期（OS），因此對於大多數可切除的NSCLC患者來說，術後輔助治療仍是標準推薦。隨着新型治療方法的出現，諸如靶向治療和免疫治療等策略也逐漸從晚期患者拓展到早期患者，進一步改善了這些患者的預後。然而，由於治療毒性、術後康復及經濟負擔，HRQoL在早期NSCLC患者中受到較大關注，尤其在生活質量方面的負面影響需要被認真考量。

對於I–III期NSCLC患者，除了手術後的輔助治療外，術前的新輔助治療也成爲一種重要選擇，特別是在疾病不可切除的情況下。儘管新輔助治療的時間較短，但其對HRQoL的影響不可忽視。與此相似，III期不可切除的患者標準治療方案是化放療，隨後對無疾病進展的患者實施爲期12個月的鞏固治療。化療、放療以及手術相關的後遺症對這些患者的生活質量產生了長期影響，因此臨牀試驗中除DFS和OS外，HRQoL的維持或改善也成爲重要評估指標。

例如，在ADAURA III期研究[旨在探索奧希替尼用於IB-IIIA期存在EGFR外顯子19缺失或外顯子21（L858R）置換突變的NSCLC患者完全切除術後輔助治療療效及安全性]中，接受奧希替尼輔助治療的EGFR突變陽性早期NSCLC患者不僅在無病生存期和總生存期上顯著獲益，而且他們的生活質量也得到了更好的維持。對於ALK陽性NSCLC患者，Ⅲ期ALINA研究，顯示出阿來替尼在ALK陽性早期NSCLC輔助治療中的療效及安全性優勢。基於此，中國國家藥品監督管理局（NMPA）已經批准阿來替尼新適應證上市，用於ALK陽性NSCLC患者腫瘤完全切除後術後的輔助治療。隨着早期治療的發展，HRQoL的評估將爲個體化治療方案的制定提供更多依據，幫助患者在獲得臨牀獲益的同時儘可能維持良好的生活狀態。

評估不同的健康相關生活質量（HRQoL）量表

HRQoL的評估工具包括通用量表和特定疾病量表。通用工具如EORTC QLQ-C30、EQ-5D和FACT-G等可適用於不同癌症患者，而針對肺癌的量表則有EORTC QLQ-L13、EORTC QLQ-L29、FACT-L和NFLSI-17等。這些HRQoL工具將多個核心患者報告結局（PRO）概念結合，如身體功能、角色功能和疾病相關症狀。

FDA將核心PRO定義爲疾病相關症狀、症狀性不良事件、副作用的總體影響、身體功能和角色功能。儘管大部分HRQoL量表覆蓋了身體功能和疾病相關症狀，但評估患者報告的症狀性不良事件和副作用總體影響的工具較少，因此可能需要額外使用PRO-CTCAE等工具。此外，HRQoL量表還評估情緒、社會關係和經濟負擔等其他重要領域，如EORTC QLQ-C30和FACT-G。

早期NSCLC臨牀試驗中的HRQoL數據

近年來，針對早期NSCLC（I–III期）患者的輔助治療臨牀試驗中，健康相關生活質量（HRQoL）數據報告方式存在一定的不一致性。在EVAN試驗中，儘管R0 III期EGFR突變NSCLC患者在接受厄洛替尼治療後獲得了顯著的OS改善，但尚未公佈相關的HRQoL數據。ADAURA試驗則通過通用健康問卷（SF-36）評估了接受奧希替尼輔助治療的患者，結果顯示在整個研究期間HRQoL保持穩定，與安慰劑相比無明顯差異。然而，由於該試驗未評估患者疾病復發後的HRQoL，無法判斷復發對HRQoL的影響。此外，目前尚無輔助免疫治療相關的HRQoL數據公開。

在新輔助治療和不可切除的NSCLC中，HRQoL數據同樣有限。一項針對IIIA期EGFR突變NSCLC患者的新輔助厄洛替尼治療研究表明，患者在治療過程中HRQoL顯著提升。CheckMate-816試驗則顯示，納武利尤單抗聯合新輔助化療的患者，HRQoL未受到明顯負面影響，評估工具爲EQ-5D-3L。對於不可切除的NSCLC患者，PACIFIC試驗評估了同時化放療後使用度伐利尤單抗治療的HRQoL數據，顯示度伐利尤單抗能夠在不影響HRQoL的情況下爲患者帶來臨牀益處。此外，RTOG 0617試驗通過FACT-L量表分析發現，接受高劑量放療和西妥昔單抗治療的不可切除III期NSCLC患者，其HRQoL較接受低劑量治療的患者有所下降。

評估早期NSCLC患者HRQoL相關研究

評估早期NSCLC患者HRQoL的研究目前仍然有限。HRQoL評估中的挑戰包括評估時間和數據發表形式等因素。在一項針對75項非轉移性癌症HRQoL研究的分析中，51%的研究在治療期間評估HRQoL，47%在治療結束時評估，而僅有8%在疾病進展時、5%在患者死亡前評估HRQoL。此外，一些隨機對照腫瘤試驗雖然將HRQoL列爲主要或次要終點，但38%的研究並未在結果中報告相關數據。另有研究表明，59%的早期NSCLC試驗未列出HRQoL終點，而報告HRQoL結果的試驗僅有57%在主要出版物中披露。這樣的數據缺失不僅影響了HRQoL的全面呈現，還阻礙了該領域研究的深入。

在輔助治療中，HRQoL評估還面臨其他挑戰，包括因疾病復發或死亡導致的數據缺失、患者拒絕填寫問卷、不完整的問卷，以及缺乏長期HRQoL評估。此外，缺乏經過驗證的疾病特異性HRQoL工具、對治療相關不良事件的評估不足，以及在不同羣體之間評估一致性也是主要難題。此外，現有的HRQoL工具如EORTC QLQ-C30和EORTC QLQ-LC13等可能無法完全捕捉到新型免疫療法和靶向治療常見的症狀，這使得在HRQoL評估中很難全面反映患者的實際感受。由於不同臨牀試驗採用的HRQoL工具和數據展示形式多樣，報告與解釋上的不一致性進一步增加了評估的難度。

早期NSCLC中的試驗設計和HRQoL工具選擇

試驗設計：

在癌症臨牀試驗中，爲了提供有意義且可靠的HRQoL數據，從而支持臨牀、支付方和監管機構的決策，必須一致地收集和分析這些數據。國際患者報告結果和生活質量終點數據分析標準設定聯盟提出了一系列關於癌症隨機對照試驗中HRQoL和PRO終點分析的建議。這些建議包括：一是研究目標分類，幫助明確PRO目標的制定；二是統計方法，建議適合PRO分析的標準統計方法；三是缺失數據的統計術語標準化，提出缺失PRO數據的定義；四是缺失數據的常規處理。選擇HRQoL測量工具時，可參考基於共識的健康狀態測量工具選擇標準（COSMIN）清單和有效性試驗覈心結果測量指南。此外，SPIRIT聲明的延伸版本（SPIRIT-PRO）爲在臨牀試驗方案中將PRO作爲主要或關鍵次要結果提供了指導。

HRQoL工具選擇：

選擇HRQoL工具時，應確保其可靠性、適應性和有效性。工具應一致且儘量避免測量誤差，並具備科學依據以適應目標人羣和研究設計，能夠準確測量臨牀相關概念。這些概念對患者最重要，且與疾病和治療的相關性最大。工具的領域應全面且具有響應性，以保證評估的準確性。雖然當前早期NSCLC中尚未有廣泛驗證的HRQoL工具，但隨着適用工具的持續使用，將爲該領域積累必要的證據。此外，工具應具備明確的概念和測量模型文檔、優質翻譯，並保持合理的患者和研究者負擔。選擇合適的HRQoL工具雖然面臨不同驗證水平的挑戰，但有助於提供有力的研究支持。

HRQoL評估時間：

在早期疾病的臨牀試驗中，HRQoL數據收集的時長是一個關鍵考量因素。橫斷面分析顯示，在75項關於非轉移性癌症患者的腫瘤學研究中，51%的研究在治療期間評估了HRQoL，47%在治療干預結束時評估，65%在治療結束後的隨訪期間評估。然而，僅有8%和5%的研究在疾病進展和死亡時進行了HRQoL評估。爲了準確捕捉治療和疾病復發/進展對HRQoL的影響，頻繁和事件後的評估是必不可少的。治療相關的不良事件通常在治癒性手術後對HRQoL產生最大影響，但隨着時間的推移，這種影響可能轉向疾病相關症狀和功能問題。在新輔助治療期間，HRQoL評估不僅要涵蓋新輔助期，還要包括手術後的情況，無論患者是否接受輔助治療。這些評估有助於長期監測HRQoL的變化及其與臨牀結果的關係，如無事件生存期和總生存期。

患者依從性：

爲了確保治療對HRQoL的影響得到可靠分析，高完成率在所有關鍵時間點是必需的。爲提高患者對頻繁評估的依從性，可以選擇較短的HRQoL工具以減少患者負擔，但這可能會影響工具的響應性。採用模塊化HRQoL工具的項目方法可以進一步減輕患者的迴應負擔。此外，根據HRQoL工具項目的不同，調整評估頻率，使其在最相關的時間點進行，可以改善患者體驗的回憶、翻譯的可用性及成本。因此，規劃HRQoL評估時應採取周密的策略，確保選擇最適合的工具併合理安排評估時間，以提高臨牀試驗的質量和結果的有效性。

未來展望

隨着早期NSCLC治療的不斷進步，是否需要重新審視現有的HRQoL測量工具成爲關鍵問題。當前大多數臨牀試驗僅在疾病復發或進展前評估HRQoL，但理解進展後的HRQoL變化也至關重要，因爲隨着疾病的發展，不同領域的影響可能會發生變化。雖然進展後的評估可能增加額外成本，但這些費用應與全面數據所帶來的患者結果改善相權衡。

未來的研究應解決如何在新輔助和輔助治療背景下解讀HRQoL數據、選擇適當的基線值和評估變化的方法。此外，減少HRQoL工具種類、制定專家共識建議以及改善工具實施的靈活性和數字化整合，將有助於提升臨牀試驗的準確性和效率。這些改進不僅適用於早期NSCLC，也可以推廣到其他早期腫瘤學領域。

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參考文獻：

[1]Majem M, Basch E, Cella D, Garon EB, Herbst RS, Leighl NB. Understanding health-related quality of life measures used in early-stage non-small cell lung cancer clinical trials: A review. Lung Cancer. 2024;187:107419. doi:10.1016/j.lungcan.2023.107419

審批編號 CN-144959，過期日期 2024-11-30

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