Cell重磅：顛覆對核糖體的認知！癌細胞通過劫持核糖體以逃逸免疫系統

撰文丨nagashi

編輯丨王多魚

排版丨水成文

在微觀尺度下，人體就像是一個複雜的、由不同細胞組成的社會。這一微觀化的細胞社會極具多樣性，我們可以把體細胞比作普通人，紅細胞比作運輸工人，免疫細胞比作警察，那麼癌細胞就可以視作細胞社會裡的“罪犯”。這些細胞罪犯四處流竄（擴散），搶奪錢財（搶佔生存資源），到處搞破壞（破壞機體正常功能），對身體造成嚴重損壞。

事實上，免疫系統一直在監控着身體裡的各種細胞，但爲了自身生存，癌細胞往往採取多種方式去逃逸這種免疫監視。

2024年10月21日，荷蘭癌症研究所William James Faller教授團隊在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題爲：P-stalk ribosomes act as master regulators of cytokine-mediated processes 的研究論文。

該研究揭示了癌細胞逃逸免疫系統的一種新方式——癌細胞可能利用蛋白質工廠核糖體來隱藏自己的蹤跡，實現免疫逃逸。這一發現改變了我們對細胞內的蛋白質工廠——核糖體的看法，它比我們之前認爲的要多樣化的多。

免疫逃逸是癌細胞中衆所周知的現象，已被列爲癌症的新標誌之一。當T細胞直接殺死腫瘤細胞時，它們會分泌細胞因子，例如干擾素-γ（IFNγ）和腫瘤壞死因子α （TNF-α）。這些炎性細胞因子對免疫反應至關重要，在暴露於細胞因子後，細胞進入“警覺狀態”，從而提高它們對免疫系統的可見性。

值得一提的是，具有特定功能的核糖體羣體的概念已經存在了20多年，其中“免疫核糖體”是核糖體的一個假想子集，它選擇性地產生抗原肽，對T細胞存活、樹突狀細胞和B細胞激活非常重要，這表明核糖體可能在免疫監視中發揮未被認識到的作用。

在這項最新研究中，，研究團隊首先推測存在一種細胞因子誘導的、由核糖體的變化介導的細胞轉錄後機制。這種細胞因子反應的調節因子對於理解腫瘤患者對癌症免疫療法的調節和響應至關重要。

研究團隊發現，當細胞收到來自免疫系統的危險信號時，它們的核糖體會發生改變。炎性細胞因子改變了一種核糖體的平衡，這種核糖體有一個靈活的“臂”伸出來，叫做P-stalk，從而更好地向免疫系統展示自己。P-stalk是個向外延伸的五聚體臂，由兩個P1蛋白和兩個P2蛋白異二聚體通過uL10蛋白連接在覈糖體上。

P-stalk核糖體（PSR）

P-stalk定義了一個細胞因子響應的核糖體亞羣

簡單來說，P-stalk核糖體（PSR）的形成是對與腫瘤免疫相關的細胞因子的反應，在這之中至少有部分是由P-stalk磷酸化介導的。PSR參與了對細胞因子反應至關重要的mRNA的優先翻譯——通過更有效地翻譯參與細胞因子介導過程的受體分子的跨膜結構域。

PSR優先翻譯對免疫監測很重要的mRNA

進一步的研究表明，PSR功能在細胞類型和物種中是保守的，這證明了PSR功能的重要性。PSR的缺失會抑制CD8+ T細胞的識別和殺傷，而轉化生長因子β（TGF-β）等抑制性細胞因子會阻礙PSR的形成，這些現象證明PSR是多種細胞信號匯聚的中心調控樞紐。因此，PSR是細胞因子暴露後通過翻譯調節發生的細胞重塑過程的重要介質。

PSR的激活和抑制表現出不同的動態變化

更重要的是，研究團隊還發現，在癌症情況下，P-stalk蛋白的下調或PSR的抑制可能是腫瘤細胞避免免疫監視或抵抗免疫治療的一種機制。這一發現對於癌症治療意義十分重大。近年來，腫瘤免疫療法蓬勃發展，例如免疫檢查點阻斷（ICB）療法和CAR-T細胞療法，這些療法的“核心思想”都是增強免疫系統對腫瘤組織的殺傷作用，由此突出了免疫監測在腫瘤控制中的重要性。

論文通訊作者William James Faller教授表示，當細胞接收到來自免疫系統的危險信號時，它們會改變核糖體的P-stalk，從而更好地向免疫系統展示自己。如果癌細胞可以阻止這一點，它就能更好地隱藏自己而不被免疫系統發現。因此，在另一方面來看，如果能利用這一機制使癌細胞更加明顯，就能促進免疫系統檢測和摧毀它們。

總的來說，這項發表於Cell的研究表明，細胞因子通過調節P-stalk結合重塑核糖體，而P-stalk核糖體（PSR）是警戒狀態細胞在細胞因子暴露時所必需的，其結合結合部分受TGF-β介導的磷酸化調節。PSR選擇性地翻譯許多細胞因子反應性mRNA，促進免疫系統動員並清除腫瘤組織，這是一種跨組織、癌症類型和物種的基礎性機制。這些發現將促進免疫療法在未來的發展，有望提高其在難治性腫瘤中的治療效果。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/S0092-8674(24)01139-5