三位GLP-1研究先驅獲2024年拉斯克獎，他們徹底了...

9月19日，素有諾貝爾獎“風向標”之稱的生物醫學領域獎項——拉斯克獎（The Lasker Awards）揭曉。

今年，拉斯克獎共計設置了三個獎項：基礎醫學研究獎、公共服務獎、臨牀醫學研究獎。其中，基礎醫學研究獎授予了來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的華裔教授陳志堅，以表彰他發現“感知外來和自身DNA的cGAS酶，解開DNA如何刺激免疫和炎症反應的謎團”。cGAS是哺乳動物對抗微生物入侵者的主要機制的基礎，並能促進抗腫瘤免疫。這種酶爲多種人類疾病提供了藥物靶點，它產生的信號分子有望對抗傳染病和癌症。

公共服務獎授予了來自南非艾滋病研究項目中心和美國哥倫比亞大學的薩利姆·阿卜杜勒·卡里姆（Quarraisha Abdool Karim）、誇列拉沙·阿卜杜勒·卡里姆（Salim S. Abdool Karim），表彰其闡明瞭異性戀HIV（艾滋病）傳播的主要驅動因素，並介紹了預防和治療HIV的救命方法。

而臨牀醫學研究獎授予了三位科學家， 分別是來自麻省總醫院的喬爾·哈本納 （Joel Habener）、洛克菲勒大學的斯韋特蘭娜·莫伊索夫 （Svetlana Mojsov）和諾和諾德的羅蒂·比耶爾·克努森（Lotte Bjerre Knudsen），表彰她們發現並開發了GLP-1藥物，徹底改變了肥胖症的治療方法。三人中，哈本納和莫伊索夫發現了GLP-1的生理活性形式，克努森則將其轉化爲促進減肥的藥物。

拉斯克獎頒獎語提到，全球有近9億成年人患有肥胖症。體重過重是多種危及生命的疾病的根源。肥胖通常被視爲意志力的失敗，但對許多人來說，節食和鍛鍊並不能治癒肥胖問題。從歷史上看，製造安全有效的減肥藥物的嘗試都失敗了。哈本納、莫伊索夫和克努森開創了體重管理的新時代，其中基於GLP-1的藥物有望極大地改善健康。

在此之前，2023年，世界級權威期刊《科學》也授予GLP-1藥物年度科學突破冠軍獎。主編赫伯特·霍爾頓·索普（Herbert Holden Thorp）曾發佈社論稱，GLP-1藥物的開發有助於人們就肥胖問題展開討論。過去，人們將肥胖歸結於意志薄弱的結果，而目前證據表明，導致體重增加的是生物化學相關因素，而非個人意志可以掌控。

在GLP-1藥物出現之前，也有多款減肥藥獲批上市，但是卻因嚴重的副作用受到嚴格監管。GLP-1藥物的出現爲治療肥胖這種疾病提供了新的可能性。

相比起很多藥物長達百年的探索歷程，GLP-1藥物的研發過程並不算長，從發現GLP-1到最終成藥歷經四十餘年，但其中過程卻並非一帆風順。

20世紀70年代中期，內分泌學家哈貝納建立實驗室研究糖尿病療法，在鮟鱇魚身上分離編碼胰高血糖素的基因時，發現魚胰高血糖素基因編碼了一種含有胰高血糖素的前體蛋白，此外還有一種類似於胰高血糖素的第二種肽（後被命名爲GLP-1）。隨後，在人類和其他哺乳動物身上也得到了類似的結果。

1983 年，莫伊索夫調到麻省總醫院擔任肽合成設施主任，她同樣對GLP-1產生興趣，並且與哈貝納進行合作。1986年，莫伊索夫進行一系列實驗後，與哈貝納共同發表論文，論述GLP-1(7-37)存在於自然界中，尤其是在腸道中。這一發現具有里程碑意義。

1987年，二人又合作發表論文介紹，少量純GLP-1 (7-37)可刺激大鼠胰腺分離後分泌胰島素，即使從體內移除，胰腺仍會繼續發揮作用。這些觀察結果表明，GLP-1(7-37)（以下稱爲 GLP-1）是生理相關肽。隨後，莫傑索夫和哈貝納開始進行人體研究，確定GLP-1能促進胰島素釋放並降低血液循環中的血糖水平。

也就是說，GLP-1有可能製成糖尿病新藥。這一發現吸引了包括諾和諾德、阿斯利康、禮來和葛蘭素史克在內的多家公司。

幾年後，克努森開始負責諾和諾德公司的GLP-1治療研發。一項研究引起了她的注意。1996年，斯蒂芬·布魯姆（倫敦漢默史密斯醫院）將GLP-1注射到老鼠的大腦中，老鼠的食物攝入量急劇下降。布魯姆提出，這種肽會發出飽腹信號。這意味着，GLP-1不僅有可能治療糖尿病，也有可能對抗肥胖。

但是，GLP-1成藥必須攻克一個難題：在人體中，GLP-1進入血液後就會被一種名爲二肽基肽酶4 (DPP-4) 的酶分解，腎臟會清除剩餘部分。簡單點來說，GLP-1進入血液後很快就會消失。如果要將GLP-1轉化爲藥物，必須使GLP-1進入血液後仍能保持長時間的活性。

克努森和她的團隊還是找到了解決方案。克努森決定將脂肪酸附着在GLP-1上，而脂肪酸自然附在一種名爲白蛋白的物質上。根據克努森的設想，白蛋白會將GLP-1運送到血液中，同時保護它免受酶破壞和腎臟過濾，而脂肪酸會逐漸釋放GLP-1，以便它能夠抓住靶細胞上的受體併發揮作用。

最後，克努森將目標鎖定在一種候選藥物上，並將其命名爲利拉魯肽。2009年，歐盟批准利拉魯肽上市，用於控制2型糖尿病患者的血糖水平，次年，美國也批准該藥物上市。

與此同時，越來越多的數據支持了GLP-1可以降低食慾和體重的觀點，克努森的團隊也基於此研究了利拉魯肽的減肥功效。在一項重要研究中，使用利拉魯肽的非糖尿病、肥胖或超重受試者一年內平均減重超過12磅。利拉魯肽組中超過三分之一的人減重至少5%，近四分之一的人減重超過10%。2014年，美國食藥監局批准利拉魯肽用於治療肥胖。這也是首個獲批用於治療肥胖症的GLP-1藥物。

在此基礎上，諾和諾德的研發團隊想要進一步研發出藥效持續時間更久的藥物，他們最終鎖定了一種半衰期可以達到165小時的化合物，將其命名爲司美格魯肽。

2017年，司美格魯肽在美國獲批用於治療糖尿病，2021年獲批用於治療肥胖症。該藥物的平均減重效果幾乎是利拉魯肽的兩倍，且副作用較小。

司美格魯肽的減重適應症在海外獲批後，因其在減重方面表現出的安全性和有效性，受到不少有減重需求人士的追捧。目前，針對GLP-1的研究還在繼續，今年3月，美國批准司美格魯肽用於降低患有心血管疾病和肥胖或超重的成人心血管死亡、心臟病發作和中風的風險。而且，已有的多項研究表明，GLP-1在非酒精性脂肪肝病、腎臟保護方面也表現出治療的可能性。