2024年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉 miRNA帶動核酸藥物與診斷應用起飛？

北京時間2024年10月7日17:30，2024年諾貝爾生理學或醫學獎揭曉，授予維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰“發現microRNA（miRNA，即微小RNA）及其在轉錄後基因調控中的作用”的重要貢獻。

近年來，基因相關領域成果豐碩。2023年，科學家考里科·卡塔林和醫學家德魯·韋斯曼因發現核苷基修飾並開發出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗，而被授予當年的諾貝爾生理學或醫學獎。

RNA技術的連續獲獎也使其應用前景備受矚目。在覈酸藥物領域，mRNA、siRNA、反義寡核苷酸（ASO）等均已成藥，並展現出巨大的市場前景。QYResearch調研團隊報告顯示，預計2030年全球RNA生物製藥市場規模將達到1055億美元。

在miRNA的應用方面，雖然已有研究揭示了其在多種疾病中的潛在作用，但距離商業化臨牀應用仍有一定距離。多位業內人士表示，目前看來，miRNA在診斷領域的應用前景或大於治療。

核酸藥物能否趁勢起飛？Cytiva中國基因藥物事業部總經理袁銘表示，核酸藥物商業化之路仍面臨重重阻礙。“目前已上市的小核酸多以GalNac或者LNP的方式進行遞送，這些遞送方式更多的是肝靶向的，而如何做到肝外靶向的遞送一直是行業內研究和探討的話題，另外如何保證小核酸藥物在遞送過程中不被降解，順利地通過細胞膜進入細胞中發揮作用都是目前存在的挑戰。想要獲得長期穩定的發展，企業都需要着眼在未滿足的臨牀需求上，從源頭進行創新，開發新的適應症靶點，研發具有市場差異化的管線。”

受青睞的RNA技術

諾貝爾生理學或醫學獎於1901年首次頒發，該獎頒發給“在生理學或醫學領域做出最重要發現的人”。截至2024年已頒發115次（9次沒有獲獎），主要頒發給生理學、遺傳學、生物化學、代謝學、免疫學等領域。

本屆諾貝爾生理學或醫學獎的有力角逐者既有遺傳與免疫領域的Car-T（嵌合抗原受體T細胞免疫）療法，也有近年因具降糖減重作用而在風口浪尖上的GLP-1受體激動劑藥物。此外，使用計算機程序預測蛋白質結構、發現cGAS酶（環狀鳥苷酸-腺苷酸合酶）、發現基因組印記等成果的所有者也被視作熱門獲獎選手。

其實，這兩年與基因相關領域的成果頗豐。在2023年，科學家考里科·卡塔林和醫學家德魯·韋斯曼因“發現核苷基修飾，從而開發出有效的抗COVID-19 mRNA疫苗”而獲獎。

在RNA家族中，除了編碼蛋白質的RNA，還有非編碼RNA（ncRNA）。ncRNA又可被分爲長鏈非編碼RNA（IncRNA，超過200bp）和小RNA（small RNA，50bp以下），後者包括miRNA（微小RNA）和siRNA（小干擾RNA）。

早在1993年，本屆獲獎者之一維克托·安布羅斯在線蟲中發現了第一個miRNA lin-4，並將自己的成果發表在Cell雜誌。另一獲獎者加里·魯夫昆幾乎於同一時期探索出了lin-4的3’UTR調控機制。由此看來，從第一個miRNA被發現至今，已超30年。

據瞭解，miRNA在基因調節中發揮着至關重要的作用。本屆獲獎者發現了miRNA在細胞中控制基因活性的關鍵調節機制，也揭示了一個全新的基因調節原則。

此後，隨着研究的深入，更多科學家發現miRNA不僅限於調控發育，還在胚胎與個體發育、細胞命運及腫瘤發生發展過程中發揮重要的調控作用。

例如，在肺癌中低表達的miR-34具有腫瘤抑制的特點，利用“miRNA替代治療”方案（MicroRNA Replacement Therapy），即通過化學合成miR-34a mimics在脂質體轉染試劑的作用下遞送到小鼠體內，可以發揮抑制非小細胞肺癌的作用。

另有復旦大學於文強教授課題組研究發現，定位於細胞核中的miR-339可以靶向增強子激活靶基因GPER1抑制乳腺癌細胞增殖生長，爲腫瘤的治療提供潛在的治療策略和線索。

從事線蟲研究十數年並與本屆兩位獲獎科學家相識的中國科學技術大學生命科學學院教授光壽紅介紹稱，miRNA的作用機制多樣。例如，miRNA可以通過序列互補的方式與信使RNA（mRNA）結合，進而影響mRNA的翻譯過程或導致其降解。

miRNA診斷前景或大於治療

基礎研究是機理髮現，應用則是後續落地。

一方面，在科學研究層面，miRNA仍與發育等的具體關聯有待探索。另一方面，企業或更青睞成熟技術路線。

光壽紅表示，miRNA作爲藥物的潛在應用雖然存在一定機遇，但面臨的挑戰同樣巨大，miRNA仍需要進一步闡明其與疾病之間的具體關聯，以及探索將其應用於藥物研發等領域的路徑。製藥企業可能更傾向於採用更爲成熟的技術路線進行研發。

在業內人士看來，雖然已有研究揭示了miRNA在多種疾病中的潛在作用，包括癌症、心血管疾病和神經退行性疾病等。但此類基礎研究成果距離商業化臨牀應用仍有一定距離，整體看來，miRNA診斷前景大於疾病治療。

清華大學藥學院教授廖學斌也表示，miRNA作爲治療手段目前並不具備明顯的競爭優勢。從這一角度來看，miRNA更適合用於診斷應用，而非直接作爲治療手段。

另據瞭解，包括血液、唾液和尿液在內的多種體液中均可發現miRNA，並且在體液中miRNA是可定量的且非常穩定。出於這些原因，miRNA作爲非侵入性生物標誌物正成爲包括癌症在內幾乎所有人類疾病的理想候選生物標誌物。

基於miRNA的癌症篩查正成爲一個不斷髮展的市場，以胃癌篩查爲例，胃鏡檢查是胃癌篩查及診斷的金標準，而miRNA液體活檢技術可以作爲補充檢測手段。

在胃癌診斷領域，專注於miRNA技術的覓瑞集團在2024年5月遞交港股IPO申請，其全球首款且唯一獲批的血液胃癌分子診斷試劑產品已在新加坡、歐盟、美國等地獲相關認證。據其招股書披露，旗下亦有針對肺癌、結直腸癌、肝癌、乳腺癌等多個癌症，以及肺動脈高壓與心衰心血管疾病的管線產品，均爲基於血液的miRNA檢測試劑盒。

深耕miRNA領域的企業亦被資本市場看好，覓瑞集團於2023年7月完成5000萬美元D輪融資，投後估值6億美元。

另根據21世紀經濟報道記者查詢相關數據，已有數家企業miRNA診斷試劑盒相關產品獲批。例如，駿實生物已有獲批產品，7種微小核糖核酸（microRNA）檢測試劑盒（PCR熒光探針法），主要用於對肝細胞肝癌患者進行動態監測以輔助判斷疾病進程或治療效果。此外，晉百慧生物與命碼生物的獲批的檢測試劑盒產品則分別針對腸癌與胰腺癌檢測。

核酸藥物治療前景幾何？

連續兩年獲諾貝爾獎，RNA技術的應用前景收穫大衆矚目。

QYResearch調研團隊報告“全球RNA生物製藥市場報告2024—2030”預計，2030年全球RNA生物製藥市場規模將達到1055億美元，未來幾年年複合增長率CAGR爲16.6%。

目前，mRNA、siRNA、反義寡核苷酸（ASO）等已成藥。其中，多款mRNA疫苗近兩年在傳染病和腫瘤治療領域備受關注，包括艾美疫苗、沃森生物在內的國內外企業已搭建mRNA疫苗技術平臺。此外，默沙東和Moderna、羅氏和BioNTech正在聯合開發針對癌症的疫苗。

再聚焦至小核酸藥物領域，因其“治本”潛力，更被業界看好。信銀資本在報告中指出，2023年全球小核酸藥物整體銷售規模約42億美元，2016~2023年的CAGR達137.1%，未來隨着針對大適應症的臨牀管線推進，預計市場規模將快速增加。

從原理上看，小核酸藥物在理論層面具備調節任意基因表達的能力，預示着其可直接作用於上游，精準調控致病蛋白質的表達水平，從源頭上拔除“致病”根源。它規避了因蛋白質複雜結構而引發的一系列挑戰，同時也突破了蛋白質成藥性方面的固有侷限。

國金證券指出，隨着新型的化學修飾、遞送系統的推出，核酸藥物的開發成功率有望提升。核酸藥物不再僅侷限於罕見病領域，已成功進軍慢病市場，腫瘤市場亦有突破可能，市場空間大大提升。其中，血脂異常和乙肝“功能性治癒”是兩大具備潛力的細分領域。

在此背景下，一衆製藥企業亦積極涉足該領域。例如，諾華研發的靶向PCSK9 siRNA降膽固醇療法於2023年中國上市，由阿斯利康和Ionis Pharmaceuticals聯合開發的ASO療法Eplontersen獲FDA批准上市。

袁銘分析稱，小核酸藥物相較於傳統小分子及單抗藥物具備獨特優勢，包括靶點廣泛、特異性強、藥效持久、研發成功率高等，再兼之資本助力，市場規模得以不斷擴大。歷經數十年曲折發展，小核酸藥物至2016年始現顯著增長態勢。再至近兩年，其獲批上市速度明顯提速，2023年即有四款新藥面世。

在全球範圍內，雖然該市場仍處於發展初期，但中國已涌現衆多積極佈局的企業。袁銘表示，國內的小核酸藥物發展從2023年開始進入快車道，目前國內已有26款藥物進入臨牀階段，預計未來三到五年將有更多商業化藥物面世。同時，中國小核酸市場已構建起完整的行業生態鏈，設備產能亦達全球領先水平；部分國內企業正致力於研發新型遞送技術，以突破肝靶向以外的遞送瓶頸，爲更多難治性疾病提供創新治療方案。

從企業視角來看，跨國醫藥巨頭（MNC）、中國本土傳統制藥企業以及生物技術公司（Biotech）在小核酸藥物研發方面各有所長。思合基因創始人兼CEO王海盛表示，MNC等大型製藥企業的優勢主要體現在臨牀研究與商業化推廣方面，而Biotech公司則憑藉其創新能力在激烈的市場競爭中立足。

然而，國內小核酸藥物商業化之路仍面臨重重阻礙，RNA分子的不穩定性和遞送系統的開發難度使得RNA藥物的生產和儲存頗具挑戰。袁銘進一步表示，多數藥物仍處於臨牀早期階段、國內尚無自主研發新藥上市，而企業搭建符合GMP要求的廠房設計亦存在挑戰。

囿於小核酸藥物面臨多重技術挑戰，在研發與商業化全鏈條的佈局方面，與合同研發生產組織（CXO）企業合作似乎已成爲衆多製藥企業的優選。

王海盛直言，在整個化學、製造與控制（CMC）流程中，小核酸藥物有其獨特性，特別是在合成工藝與質量控制環節。儘管小核酸在監管上被歸類爲化學藥品進行管理，但其合成過程具有特殊的要求，與小分子化學藥物存在較大差異。他建議，與CXO企業的合作中，研發型企業應充分利用各自的專業優勢，即Biotech企業應專注於創新與藥物發現，而CXO企業則應高效完成高合規性的開發工作，以實現雙方優勢互補。