解密2024年諾貝爾生理學或醫學獎：爲臨牀帶來了什麼？

連續兩年的諾貝爾生理學或醫學獎都聚焦在與基因相關的研究領域。

撰文 | 王曉

北京時間10月7日下午5時30分左右，瑞典卡羅琳醫學院宣佈，將2024年諾貝爾生理學或醫學獎授予維克托·安布羅斯（Victor Ambros）和加里·魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他們發現微小核糖核酸（microRNA）及其在轉錄後基因調控中的作用。

這一發現開闢了新的研究領域，對疾病診斷工具和藥物開發具有重要意義。microRNA被證實與心臟病、病毒發病機制以及神經功能和疾病的調節有關。基於microRNA的人類療法也正在針對心臟病、癌症、神經退行性疾病等進行臨牀試驗。

實際上，兩人雖然共同獲獎，但研究領域各不相同。Ambros的職業生涯始於研究引起脊髓灰質炎的病毒，他性格安靜、謙遜。相比之下，Ruvkun則有點“浮誇”，他的研究興趣包括脂肪代謝、衰老、生命起源，甚至是尋找火星生命。

發現microRNA的故事

“從瀕臨死亡到淘金”，Ambros曾這樣描述microRNA的非凡研究歷程。

1953年，Ambros出生於美國新罕布什爾州的一個農場家庭，家中有八個孩子。他的父親是一名波蘭戰爭難民，雖然沒有接受太多的正規教育，但父親會說四五種語言，經常閱讀各類書籍。

在父親的鼓勵下，Ambros對科學產生了興趣，於1975年獲得麻省理工學院生物學學士學位。1979年，Ambros在麻省理工學院戴維·巴爾的摩（David Baltimore）的指導下，獲得了博士學位，研究脊髓灰質炎病毒基因組的相關內容。

Ambros/圖源：Telegram&Gazette

博士畢業後，Ambros留在了麻省理工學院，在羅伯特·霍維茨（H. Robert Horvitz）的實驗室裡從事博士後的相關研究工作。也是從那時起，他開始研究確保秀麗隱杆線蟲發育事件正確時間的遺傳途徑。

值得注意的是，Ambros的這兩段學習、工作經歷，都在日後與諾貝爾獎發生關聯。1975年，戴維·巴爾的摩因發現逆轉錄酶獲得了諾貝爾生理學或醫學獎；2002年，因發現器官發育和細胞程序性細胞死亡的遺傳調控機理，羅伯特·霍維茨同樣獲得該獎項。

20世紀80年代初，和Ambros一樣，Ruvkun亦是麻省理工學院羅伯特·霍維茨實驗室的研究員，他們研究控制秀麗隱杆線蟲發育的基因。兩人曾合作分離出一種名爲lin-14的基因，該基因與一種名爲lin-4的基因協同作用，調節線蟲在關鍵發育階段的轉變。

Ruvkun/圖源：YouTube

到1984年，Ambros加入哈佛大學任教，兩人的合作仍在繼續，他們試圖揭示上述兩個調控基因是如何相互作用的，並取得了一些驚人的發現。

在1993年的一項具有里程碑意義的研究中，Ambros和Ruvkun在《細胞》雜誌上連續發表了兩篇論文，報告稱這種新的“小反義”lin-4 RNA能夠通過直接與lin-14信使RNA結合來下調基因表達。

當時，科學界幾乎沒人注意到這一首個microRNA的發現。事實上，這是一類小型非編碼RNA分子，它們在動植物及人類中普遍存在，並在基因表達調控中發揮着關鍵作用。

在接下來的七年裡，儘管Ambros實驗室的研究人員進行了大量的研究工作，試圖在秀麗隱杆線蟲的近親中發現其他類似lin-4的小RNA基因產物，但卻一無所獲。不久後，Ambros被哈佛大學拒絕授予終身教職。

雖然Ambros不希望人們對哈佛大學產生過分苛刻的看法，但諾貝爾獎獲得者戴維·巴爾的摩曾表示，哈佛大學放棄了一位偉大的科學家，“他們失去了一位潛在的諾貝爾獎得主……開創性發現的本質就是事後回想起來才具有開創性。你無法提前知道。”

直到2000年，Ambros等人的研究才使microRNA免於被遺忘在生物學檔案中。他發現，lin-4不僅調節lin-14，還調節lin-28，這表明 microRNA在整個秀麗隱杆線蟲基因組的多個位點上發揮作用。而後，植物學家在植物中發現了與lin-4長度大致相同的反義RNA，這是RNA介導的基因沉默發生在蠕蟲之外的第一個證據。

與此同時，Ruvkun在秀麗隱杆線蟲中發現了第二個microRNA let-7，其序列被證明在整個動物界中進化保守。因此，雖然兩人此次共同獲得了諾貝爾生理學或醫學獎，但其貢獻各不相同：

Ambros的實驗室發現了第一個miRNA，而Ruvkun的實驗室則確定了該miRNA如何調節其靶標信使。通過合作，他們證明了miRNA通過直接的鹼基配對相互作用使其靶標失活。

對臨牀產生了巨大價值

Ambros和Ruvkun的研究成果不僅推動了科學的發展，其臨牀意義正在迅速顯現。截至目前，人類基因組編碼了超過1000個microRNA，它們參與了廣泛的正常和疾病相關活動。

比如，microRNA表達失調與淋巴瘤、白血病和先天性心臟病的發生有關。microRNA分析還被證明可用作從卵巢癌到尼古丁成癮等疾病的生物標記和預後指標。相關的生物技術公司如雨後春筍般涌現，希望利用microRNA巨大的診斷和治療潛力。

Ambros於2007年當選爲美國國家科學院院士，此後獲得無數榮譽和獎項，其中包括拉斯克基礎醫學研究獎、加拿⼤蓋爾德納國際獎，本傑明·富蘭克林獎章、美國遺傳學學會獎章、劉易斯·S·羅森斯蒂爾基礎醫學傑出工作獎，以及美國科學促進會的紐科姆·克利夫蘭獎。

對於開闢了microRNA這樣一個令人興奮的科學研究新領域，Ambros在匹茲堡大學2009年舉辦的迪克森醫學獎演講上表示：

“我最喜歡科學的地方在於，它是一項如此深刻、如此強烈的人類事業。科學事業的成功以及科學家個人的成功恰恰源於我們共同努力。科學是我們作爲一個物種所做的最偉大的事情之一。”

Victor Ambros和Gary Ruvkun還曾共同獲得2012 Paul Janssen博士生物醫學研究獎。

據Innovative Medicine記載，Gary Ruvkun在獲獎感言中表示：“我們已經看到微小RNA領域從我們的第一篇論文發展到數千篇論文，其中許多論文專注於特定疾病及其治療方法。正如我們所希望的那樣，這項研究已經完成了從基礎生物學到醫學的全面發展。”

除了繼續研究RNA在控制基因表達方面的作用外，Ruvkun的團隊還研究了秀麗隱杆線蟲發育、代謝和壽命的其他機制，包括參與脂肪調節和儲存的基因。

此外，作爲美國國家科學院院士，Ruvkun還參與領導了由美國國家航空航天局（NASA）資助的“尋找外星基因組”項目，該項目提議使用DNA測序技術（通常用於檢測和分類地球生物）作爲尋找火星或其他星球上生命的一部分。

值得一提的是，2023年諾貝爾生理學或醫學獎被聯合授予科學家卡塔林·卡里科（Katalin Karikó）和德魯·魏斯曼（Drew Weissman），以表彰他們在覈苷鹼基修飾方面的發現，這些發現使得針對COVID-19的有效mRNA疫苗得以開發。

連續兩年的諾貝爾生理學或醫學獎都聚焦在與基因相關的研究內容，不僅凸顯了這一領域在生命科學基礎研究中的核心地位，也表明了其在醫學應用上的巨大潛力和實際影響。

來源：醫學界

責編：汪 航

編輯：趙 靜

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