2024年諾貝爾生理學或醫學獎，爲何授予這兩位研究microRNA的科學家？

編譯丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

2024年諾貝爾生理學或醫學獎授予了Victor Ambros（麻省大學醫學院）和Gary Ruvkun（哈佛大學醫學院/麻省總醫院），表彰他們發現microRNA及其在轉錄後基因調控中的作用，從而揭示了基因活性如何被調控的基因原理。

Victor Ambros，1953年出生於美國新罕布什爾州漢諾威，他於1979年在麻省理工學院獲得博士學位，並在那裡進行了博士後研究（1979-1985年）。1985年，他在哈佛大學建立了自己的實驗室。1992-2007年，他加入了達特茅斯醫學院，此後在麻省大學醫學院工作至今。

Gary Ruvkun，1952年出生於美國加州伯克利，他於1982年在哈佛大學獲得博士學位。1982-1985年，他在麻省理工學院進行博士後研究。1985年，他在哈佛大學醫學院/麻省總醫院建立了自己的實驗室，並一直工作至今。

Victor Ambros和Gary Ruvkun

我們染色體中儲存的信息可以被比作是我們身體中所有細胞的操作手冊。每個細胞都含有相同的染色體，因此每個細胞都含有完全相同的一組基因和完全相同的一組指令。然而，不同的細胞類型（例如肌肉細胞和神經細胞），具有非常明顯的差異。

那麼，這些差異是如何產生的呢？

答案在於基因調控（gene regulation），它使得每個細胞只選擇與自身相關的指令。這能確保每種細胞類型中只有正確的一組基因處於活躍狀態。

Victor Ambros和Gary Ruvkun對不同類型的細胞如何發育感興趣。他們發現了一類之前未知的RNA類型——microRNA（簡稱miRNA），這種內源性的RNA分子在基因調控中扮演着至關重要的角色。

他們的這一開創性發現揭示了一種全新的基因調控原理，這一原理對於包括人類在內的多細胞生物來說至關重要。

目前已知，人類基因組編碼了超過1000種microRNA。他們二人的發現揭示了基因調控的一個全新維度。microRNA已被證明在生物體的發育和功能方面具有根本性的重要作用。

必要的調控

今年的諾貝爾獎聚焦於發現細胞中用於調控基因活性的重要調節機制。遺傳信息通過一個被稱爲轉錄的過程，從DNA流向mRNA，然後進入細胞機器，用於蛋白質的生產。在那裡，mRNA被翻譯爲蛋白質，在這一過程中，儲存在DNA中的遺傳指令最終生成了蛋白質。自20世紀中期以來，一些最基本的科學發現解釋了這一過程的工作原理。

我們身體中的器官和組織由多種不同的細胞類型組成，它們的DNA中都儲存着相同的遺傳信息。然而，這些不同的細胞會表達出獨特的蛋白質組合。

這是如何實現的呢？

答案在於精確調控基因活性，使得每個特定細胞類型中只有正確的一組基因處於活躍狀態。例如，這使得肌肉細胞、腸道細胞和不同類型的神經細胞能夠執行其專門的功能。此外，基因活性必須不斷進行微調，以使細胞功能適應我們體內和環境不斷變化的條件。如果基因調控出現異常，可能會導致癌症、糖尿病或自身免疫疾病等嚴重疾病。因此，瞭解基因活性的調控機制多年來一直是一個重要目標。

遺傳信息從DNA到mRNA再到蛋白質的流動。相同的遺傳信息儲存在我們體內所有細胞的DNA中。這需要對基因活性進行精確的調節，以便在每種特定的細胞類型中，只有正確的一組基因是活躍的

20世紀60年代的研究表明，一種被稱爲轉錄因子的特殊蛋白質能夠與DNA上的特定區域結合，並通過決定哪種mRNA會被產生來控制基因信息的流動。從那時起，科學家們已經發現了數千種轉錄因子，人們長期以來一直認爲基因調控的主要原理已經得到解決。

然而，在1993年，Victor Ambros和Gary Ruvkun出人意料地發現了一種新的基因調控水平，這一發現後來被證明具有極高的生物學意義，並在進化過程中得到了很好的保留。

小小線蟲、重大突破

上世紀80年代末，Victor Ambros和Gary Ruvkun在Robert Horvitz教授實驗室做博士後，Robert Horvitz 教授因發現細胞程序性死亡的遺傳調控機理而獲得2002年諾貝爾生理學或醫學獎。

在實驗室中，他們二人的研究對象是一種不起眼的1毫米長的蠕蟲——秀麗隱杆線蟲。儘管秀麗隱杆線蟲體型較小，但它擁有許多特殊的細胞類型，例如神經細胞和肌肉細胞，這些細胞也存在於更大、更復雜的動物中，這使得秀麗隱杆線蟲成爲研究多細胞生物組織如何發育和成熟的有用模型。

他們二人對控制不同基因程序激活時機的基因感興趣，這些基因確保各種類型的細胞在正確的時間發育。他們研究了兩種突變型線蟲——lin-4和lin-14，它們在發育過程中顯示出基因程序激活時機的缺陷。他們想要鑑定這些突變基因並瞭解它們的功能。Victor Ambros之前的研究表明，lin-4基因似乎是lin-14基因的負調控因子。然而，lin-14活性是如何被阻斷的尚不清楚，他們決定着手解決這一謎團。

維克托·安布羅斯博士在哈佛大學建立了自己的實驗室，對lin-4突變體進行了博士後研究。系統化的繪圖使他們能夠克隆出該基因，並得出了一個意想不到的發現。lin-4基因產生了一種異常短的RNA分子，該分子缺乏蛋白質生產的編碼。

這些令人驚訝的結果表明，來自lin-4的這種小RNA負責抑制lin-14。它是如何起作用的呢？

在完成博士後研究後，Victor Ambros在哈佛大學建立了自己的實驗室，繼續分析lin-4突變體，並做出了一個令人驚訝的發現：lin-4基因不編碼蛋白質，而是編碼一種很短的RNA，這種來自lin-4基因的小RNA負責抑制lin-14基因。

這是如何實現的呢？

就在同一時間，Gary Ruvkun在他位於哈佛大學醫學院/麻省總醫院新成立的實驗室裡研究了lin-14基因的調控。與當時已知的基因調控功能不同，他發現lin-4對lin-14的抑制並不是抑制lin-14產生mRNA，這種調控作用似乎發生在基因表達過程的後期階段，通過抑制蛋白質的生產，他還發現，lin-14 mRNA中有一個片段是lin-4發揮抑制作用所必需的。

他們二人比較了各自的發現，然後得出了一個突破性發現——短的lin-4序列與lin-14 mRNA關鍵片段的互補序列相匹配。他們通過進一步實驗證實，lin-4 microRNA通過與lin-14 mRNA中的互補序列結合來關閉lin-14，從而阻斷lin-14蛋白的產生。

A：秀麗隱杆線蟲是理解不同細胞類型如何發育的常用模式生物；B：Victor Ambros 和 Gary Ruvkun 研究了lin-4和lin-14突變體，Victor Ambros 發現lin-4似乎是lin-14的負調控因子；C：Victor Ambros發現lin-4基因編碼一種microRNA而不編碼蛋白質，Gary Ruvkun克隆了lin-14基因，他們二人發現lin-4 microRNA序列與lin-14 mRNA中的互補序列相匹配

至此，他們發現了一種全新的基因調控機制，一種由之前未知的RNA（microRNA）介導的基因調控機制。

他們於1993年各自在Cell期刊發表論文，報道了上述發現。

然而，這兩篇論文發表後，卻幾乎遭遇了科學界“震耳欲聾的沉默”。因爲，雖然研究結果很有趣，但這種不尋常的基因調控機制被學界認爲是秀麗隱杆線蟲特有的，可能跟人類或其他複雜動物無關。

直到7年後，局面發生了改變，Gary Ruvkun發現了第二個microRNA——let-7，與lin-4不同的是，let-7基因是高度保守的，並且存在於整個動物界。這篇論文引起了學界極大的興趣，在接下來的幾年中，數百種不同的microRNA被陸續鑑定出來。

Gary Ruvkun克隆了let-7基因，這是第二個編碼microRNA的基因，該基因在進化中是保守的，microRNA調控在多細胞生物中普遍存在

如今，我們已知人類有超過1000個基因表達不同的microRNA，而microRNA對基因的調控在多細胞生物中普遍存在。

除了發現新的microRNA之外，其他研究人員陸續闡明瞭microRNA如何產生並遞送到調控mRNA中的互補靶序列的機制。microRNA與mRNA中互補靶序列的結合導致蛋白質合成抑制或mRNA的降解。有趣的是，一個microRNA可以調控許多不同基因的表達，一個基因也可以被多個microRNA所調控，從而協調和微調整個基因網絡。

微小RNA，卻有着深遠的生理意義

Victor Ambros和Gary Ruvkun率先揭示的microRNA的基因調控作用已經存在了數億年。這種調控機制使得越來越複雜的生物得以進化。從遺傳學研究中我們知道，沒有microRNA，細胞和組織就不能正常發育。microRNA的異常調控可導致癌症，此外，編碼microRNA的基因突變，還會導致先天性聽力損失、眼睛以及骨骼疾病等情況。microRNA的產生所需的一種酶（Dicer1）發生突變會導致DICER1綜合徵，這是一種罕見但嚴重的綜合徵，與各種器官和組織的癌症相關。

microRNA的開創性發現出乎意料，揭示了基因調控的一個新維度

核心論文

諾貝爾獎官網列舉了兩位獲獎者的3篇核心論文，前兩篇於1993年發表於Cell期刊，這兩篇論文發現了第一個microRNA——lin4，並揭示了其基因調控機制；第三篇論文發表於 Nature 期刊，這篇論文發現了第二個microRNA——let7，證實了microRNA不止存在於線蟲中，而是在動物界普遍存在。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/fulltext/0092-8674(93)90529-Y

https://www.cell.com/cell/fulltext/0092-8674(93)90530-4

https://www.nature.com/articles/35002607