健康新視界：潘懷宗》破解新冠病毒的人造微型肺

歐盟宣佈，目前正針對3款後選疫苗進行「滾動式審查」，最快今年底或明年初就可以批准。(圖/DVIDS)

在實驗室中，利用幹細胞培養人造微型肺來當作活體模型，使科學家能夠觀察到新冠病毒是如何感染人類肺臟，進而知道如何破解和預防這項疾病，是科學界共同的期望。無獨有偶，全世界恰巧有兩組科學家不約而同的，成功研發出人造微型肺，這兩組科學家分別來自美國杜克大學和英國劍橋大學。最近因爲都發表了科學論文，於是在2020年10月23日每日郵報記者莫里森（Ryan Morrison）大篇幅報導了這項科學突破。目前科學界將這樣的模型稱之爲「類肺器官」（lung organoids），又名培養皿中的迷你肺。

患者呼出去含有新冠病毒的飛沫，可以用來感染人造微型肺，如同人類肺臟中的微小氣囊（tiny air sacs）被病毒感染一樣，接着會破壞肺泡中的細微球狀氣囊，從而導致肺炎和急性呼吸窘迫，這是新冠肺炎患者死亡的主要原因之一。衆所皆知，研究任何疾病都需要研究模型，由於缺乏人類肺臟組織的研究模型，因此科學家在研究中受到了阻礙。這次人造微型肺的開發成功，除了可以用來測試新冠病毒如何傳播新冠肺炎外，同時能夠測試可能有效的候選藥物，而且也可以瞭解爲什麼某些人比其他人更容易患上新冠肺炎。迄今爲止，全世界接近5600萬人感染新冠肺炎，超過135萬人死亡。

基於新冠病毒主要是攻擊肺泡細胞，肺泡是肺中的微小氣囊，我們呼吸進入的氧氣在此地與二氧化碳交換。所以劍橋大學研究小組從健康捐贈者身上提取了肺泡幹細胞，然後在實驗室中誘導他們長成微小氣囊（也就是人造微型肺）。此論文的主要作者之一是李珠賢教授（Joo-Hyeon Lee；韓裔），她目前任教於劍橋大學生理學系，同時也是劍橋大學幹細胞研究中心的研究員，這篇文章發表在2020年10月分細胞出版社的《幹細胞》《Cell Stem Cell》期刊上。藉由觀察單一肺泡細胞發現，病毒僅在6個小時內就攻佔了整個細胞，接着利用人類細胞的工廠快速複製子子孫孫，使得病毒有能力繼續感染其他細胞。研究也發現，被感染的細胞會產生干擾素，它是向周圍健康細胞發出警告信號的通訊兵，提醒它們趕快加強抗病毒的防禦能力。約48小時後，干擾素觸發的先天性免疫反應，也就是人類的第一道防線，吞噬細胞開始大量聚集抵抗感染。感染後的第60小時，一些肺泡細胞開始崩解、產生細胞死亡和肺部組織損傷。

儘管研究人員在感染後短短3天內，就觀察到了人造微型肺細胞的上述變化，但是現實生活中，新冠肺炎患者的臨牀症狀很少如此迅速的發生，有時在病毒感染後，需要十多天才會出現症狀。研究小組說，這可能是因爲，從病毒剛開始落腳到人類的上呼吸道後，病毒必須千辛萬苦地，慢慢想辦法移動到肺臟的深處，然後去感染肺泡細胞，這肯定會耗掉好幾天的時間，不像這裡的實驗是直接把病毒送到人造微型肺的細胞上面，當然速度上會快很多。另外，也是共同作者之一，韓國先進科學技術研究所的Young Seok Ju博士解釋說，在患者出現症狀之前，絕不是僅僅感染一個肺泡細胞而已，可能還需要時間，去感染相當數量的肺泡細胞，接着，也需要時間進一步等免疫細胞反應後，導致炎症發生後，纔會顯現症狀。

當然，利用這樣一個人造微型肺的模型，雖然不是人類真正的肺臟，但已經可以研究許多懸而未決的關鍵問題，例如瞭解新冠病毒的易受感染族羣（例如老年人或患肺部疾病的患者），評估日後病毒突變種的相對感染性，以及揭示病毒在人肺泡細胞中的破壞過程。更重要的是，它提供了開發和篩選潛在的抗新冠肺炎有效藥物的研究平臺，貢獻卓着。

另一方面，由美國杜克大學醫學院細胞生物學系塔塔教授（Purushothama Rao Tata） 和北卡羅來納大學的病毒學教授巴里奇（Ralph Baric）合作，除了同樣的開發出如上所述的人造微型肺外，在不影響新冠病毒的前提下，修改新冠病毒的遺傳密碼，於是產生了「發光版本」的病毒，因此可以準確顯示出它在人造微型肺模型中的去向。研究人員取材於肺泡上皮2型細胞（AT2s），它們是修復新冠病毒侵襲肺部最深部分的幹細胞，然後在培養皿中繁殖出數百萬個細胞，接着，這些細胞就會自己組裝成肺泡內氣球狀的微小氣囊。2020年10月21日，他們的論文也和劍橋大學團隊一樣，發表在細胞出版社的幹細胞期刊上，相互輝映。

北卡羅來納大學巴里奇教授（Ralph Baric）說道，使用人造微型肺，他們證實了新冠病毒確實是利用肺泡細胞上的ACE2細胞表面受體，導致感染。當被病毒感染後，細胞啓動了由干擾素引導的免疫反應。若使用外加低劑量干擾素來治療剛被感染的人造微型肺，可以減慢病毒複製能力。相反的，如果是抑制干擾素的活性，就會導致病毒複製能力的增加，增加疾病的嚴重度。這項發現，直接證明臨牀使用干擾素的正確性。塔塔教授目前也是杜克大學再生醫學計劃的主要成員，他的實驗室除了努力培育人造微型肺，並且研究新冠病毒外。他也打算將這些幹細胞用於細胞治療上，嘗試讓受損的肺臟細胞再生，幫助肺臟受創的病人，提高生活品質。

說起來，科學真的是日新月異，突飛猛進，今天不可能的事，明天變成可能了，也不必有太多的驚訝。因此，筆者在《健康新視界》單元中，除了分享知識的喜悅外，也期望給大家帶來希望。（作者爲陽明大學醫學院教授，佛光大學講座教授）