韋翰斯罕見病小講堂之代謝病| 基因檢測助力糖原貯積病1型診斷

前言：現實中，我們見過有着白色的皮膚、頭髮和睫毛，眼睛畏光，害怕紫外線的白化病患者，他們有着一個美麗的名字——“月亮孩子”；

聽說過“瓷娃娃”這一脆弱的稱呼，他們是全身的骨骼如瓷器般弱不禁風，只能終身癱坐在輪椅上的成骨不全症患者；

“不食人間煙火的天使”的背後，是無法轉化蛋白質食物的苯丙酮尿症患者……

還有很多鮮爲人知的疾病，例如：“粘寶寶”、“蝴蝶寶貝”、“天使綜合徵”、“企鵝病”，這些聽起來很美的名字，背後卻是可能會危及生命的罕見病。

以基因檢測爲代表的精準醫療技術可以明確其致病基因，輔助醫生開展臨牀診斷，最終達到早檢測、早診斷、早治療的目的。韋翰斯生物特開設此專欄，介紹臨牀罕見疾病，旨在向大衆科普遺傳病、基因測序、生育健康等知識。

讓我們一起走進《罕見病小講堂之代謝病專欄》——糖原貯積病。

糖原貯積病疾病概述：

糖原貯積病（Glycogen storage disease，GSD），又稱爲糖原累積病，是一組由於參與糖原合成與分解過程的酶生成障礙而引起一系列不同症狀的先天性糖代謝異常疾病，主要涉及肝臟、肌肉和腦中的糖原代謝異常。按照酶生成障礙類型的不同，可以分爲GSDⅠ型、GSDII型、GSDIII型、GSDⅣ型、GSDⅤ型、GSDⅥ型、GSDⅦ型、GSDⅧ型、GSDⅨ型等。糖原貯積病1型（Glycogen storage disease I，GSDI）是由葡萄糖－6－磷酸酶（G6PC）活性缺乏所致，GSDⅠ型分爲Ia、Ib、Ic、Id 共４種亞型，骨代謝紊亂是Ⅰ型典型特徵。

糖原貯積病有很多類型，其中Ⅰ、Ⅲ、Ⅵ、Ⅸ型以肝臟病變爲主，Ⅱ、Ⅴ、Ⅶ型以肌肉組織受損爲主。最嚴重的糖原貯積病是糖原貯積病Ⅱ型，通常在1歲內發病，避免運動可使症狀消退。肌肉的損害導致肌球蛋白釋放入血，肌球蛋白對腎臟有害，限制運動可降低肌球蛋白水平。大量飲水，尤其在運動後，可稀釋肌球蛋白。本期韋翰斯生物將爲您帶來糖原貯積病1型的詳細介紹。

GSDⅠ流行病學：

在國外不同人種之間，GSDⅠ型總髮病率約爲1/100,000～1/20,000，約佔糖原貯積病的30%，其中GSDⅠa約佔80%。中國人的發病率並不清楚。致病基因爲G6PC（OMIM 613742），通過檢測G6PC基因有助於明確亞型。

GSDⅠ型臨牀症狀：

大多患者嬰幼兒起病，表現爲低血糖、肝大、生長髮育遲滯等，多數患兒起病即有高脂血症、高尿酸血癥，年長兒可出現腎臟病等，均爲腦血管病危險因素。

GSDⅠ不同型別致病機制及臨牀症狀

Ⅰa型GSD致病基因G6PC作用機制及其臨牀症狀

G6PC基因位於染色體17q21.31，全長12.5kb，含5個外顯子。編碼葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase），G6Pase由357個氨基酸組成，分子量爲36.5kDa，通過9次跨膜螺旋錨定到ER上，它的氨基末端活性位點位於ER管腔側，羧基末端位於細胞質側。G6Pase是糖原分解和葡萄糖生成過程的關鍵酶，多在肝、腎、小腸中表達，對維持正常血糖水平發揮重要作用。該酶活性缺乏會導致先天性糖代謝異常。

典型的GSDⅠa患兒在生後甚至出生時開始出現症狀，主要表現爲新生兒或嬰兒早期低血糖和乳酸中毒。出生時常有肝腫大、腎臟腫大，但無脾臟腫大。患兒生長落後，表現爲勻稱性矮小。其他特徵有娃娃臉、四肢肌力小、瘦弱、出血（主要表現爲鼻出血）、反覆間歇性腹瀉、便次增多、皮下黃色瘤（發生在臀部、肘關節、膝關節等處）等，成年女性患者可出現多囊卵巢綜合徵。諸多長期併發症中肝腺瘤惡變、進行性腎功能不全最爲突出。

·Ⅰb型及Ⅰc 型GSD致病基因SLC37A4作用機制及其臨牀症狀

SLC37A4基因變異會導致常染色體隱性遺傳的糖原貯積病 Ib 型和 Ic 型，SLC37A4基因位於染色體11q23.3，全長5.3kb，含9個外顯子，編碼葡萄糖-6-磷酸轉移酶(G6PT)，該酶調控葡萄糖-6-磷酸(G6P)通過內質網膜轉運的限速步驟，還可以在內質網中作爲ATP介導的鈣隔離和G6P受體/傳感器。基因突變導致該酶缺乏進而引起葡萄糖-6-磷酸轉化爲葡萄糖出現障礙，進而引發一系列臨牀症狀。

Ⅰb型GSD患者主要表現爲低血糖、乳酸中毒、肝腫大、腎臟腫大、生長落後、中性粒細胞和（或）單核細胞減少和功能障礙及合併脾大，其它特徵有肝腺瘤惡變、進行性腎功能不全、成年女性患多囊卵巢綜合徵等。其突出特點是患兒體內中性粒細胞、巨噬細胞、單核細胞功能缺陷，患兒易反覆細菌感染，如口角炎、克羅恩病。Ⅰc型GSD患者具有G6P酶缺陷和焦磷酸酶的活性低下的臨牀表現，與GSDⅠb患者不同的臨牀特徵是GSDⅠc患者可能無中性粒細胞減少或中性粒細胞/單核細胞功能障礙。

GSDⅠ臨牀診斷：

對於所有身高增長緩慢伴肝臟明顯增大的患者均應考慮GSDⅠ型的可能。典型生化改變包括空腹低血糖、高乳酸血癥、高脂血症和高尿酸血癥等。GSDⅠb型患者還可有反覆或持續性白細胞和中性粒細胞減少。

GSDⅠ干預/預後：

GSDⅠ型治療的總體目標是通過飲食治療和輔助治療（補充維生素、鈣、鐵等）維持血糖正常，儘可能抑制低血糖症所繼發的各種代謝紊亂，減少長期併發症，提高患者生活質量。早期飲食治療可以有效降低致死和致殘率，多數患者可以通過治療過上正常生活。

以上僅爲簡單介紹，如需詳細諮詢，請找“韋翰斯生物”。

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參考文獻：

[1] 王豔, 吳虹林, 杜振蘭, 等. 糖原累積病 Ⅰa 型 1 例及其家系的臨牀和分子遺傳分析[J]. 中國當代兒科雜誌, 2012, 14(11): 856-858.

[2] 曾召瓊, 易帆, 謝小兵. 糖原累積病研究進展[J]. 檢驗醫學與臨牀, 2018, 15(22):140-145.

[3] 中華醫學會兒科學分會內分泌遺傳代謝學組，中華醫學會兒科學分會神經學組，中華醫學會神經病學分會肌電圖與臨牀神經生理學組，中華醫學會神經病學分會神經肌肉病學組.糖原貯積病型診斷及治療專家共識[J].中華醫學雜誌,2013,93(8):1370-1373.

[4] Carlin M P , Scherrer D Z , Tommaso A M A D , et al. Determining mutations in G6PC and SLC37A4 genes in a sample of Brazilian patients with glycogen storage disease types Ia and Ib[J]. Genetics & Molecular Biology, 2013, 36(4):502-506.

[5] Lei, K.-J., Shelly, L. L., Pan, C.-J., Sidbury, J. B., Chou, J. Y. Mutations in the glucose-6-phosphatase gene that cause glycogen storage disease type 1a. Science 262: 580-583, 1993.

[6] Oguz M M, Aykan E, Yilmaz G, et al. Glycogen storage disease type 1b: an early onset severe phenotype associated with a novel mutation (IVS4) in the glucose 6-phosphate translocase (SLC37A4) gene in a Turkish patient.[J]. 2014, 25(4):389-94.

[7] Priya S, Kishnani, Stephanie L. Austin, Jose E. Abdenur. Diagnosis and management of glycogen storage disease type I: a practice guideline of the American College of Medical Genetics and Genomics[J]. Genet Med,2014,1 6(1 1 ):e1