專家傳真－阿茲海默症新藥前景未卜

日前專家小組以懸殊票數作出結論：aducanumab的臨牀實驗數據不足以顯示該藥物能發揮作用，aducanumab能否通過美國FDA審查出現重大變數。圖／美聯社

美國藥廠百健（Biogen）開發的阿茲海默症新藥阿巨肯努單抗（aducanumab）承載衆人殷切期待，過程也高潮迭起。原本第三期臨牀試驗中途宣告失敗，但經分析數據後公司宣稱如採最高劑量對早期患者確有療效，並在今年7月申請上市。美國FDA也同意給予快速審查資格並公開認同試驗結果，此逆轉表現讓大衆樂觀預期應可順利上市，但日前的專家小組卻提出否決建議，使最後審查結果蒙上陰影。

阿茲海默症是人類所面對最棘手的疾病之一，致病成因不明，但它一點一滴偷走病人的記憶與意識像是一場漫長的告別與折磨。其主要特徵是腦內出現β類澱粉斑塊及神經纖維糾結，最後導致神經細胞死亡，腦部萎縮。

aducanumab系瑞士生技公司Neurimmune自健康高齡受試者血液樣本中採集到的單株抗體，前期實驗發現可結合受試者腦中的β類澱粉蛋白，避免斑塊累積，且能改善其認知功能障礙，此成果並登上知名期刊Nature。如果成功上市，這將是第一個證明可藉由清除β類澱粉斑塊來治療阿茲海默症的療法，令研究者相當雀躍。此藥物的開發權之後移轉給百健（Biogen），2017年再加入日本衛採（Eisai），並在全球20個國家（包括臺灣）進行第三期臨牀試驗。

爲避免藥廠投入高額成本最後付諸流水，臨牀試驗設有期中分析機制，就初步療效提出是否繼續執行的建議，本試驗進行至18個月時因認爲不具統計學上的改善效果而中止。當初臨牀試驗分Emerge與Engage兩組，設計內容相同，患者的背景病況相似，但實驗結果卻大相逕庭。Emerge組中接受高劑量（10mg/kg）患者的CDR-SB（認知能力）評分相較於接受安慰劑者好轉22％，但Engage組反而惡化2％。

Biogen解釋，因帶有APoE4基因（較易誘發阿茲海默症）的患者在接受治療時容易出現大腦水腫的副作用，因此最初此類患者僅接受6mg/kg劑量，六個多月後評估此副作用對健康影響不大才陸續變更爲10mg/kg。也就是說，在高劑量組中，帶有APoE4基因者接受的劑量並不統一。若單看帶有APoE4基因者在2017年3月至2018年7月間的療程，該期間患者至少接受14次10mg/kg的劑量，發現不論Emerge或Engage組其認知能力測試都得到接近30％的改善效果。

此解釋引發兩項疑問，aducanumab對不帶有APoE4基因者效果如何似未加詳述？儘管報告顯示阿茲海默症患者2/3帶有APoE4基因，但這將關係到藥物未來的適用範圍；另第三期臨牀試驗當初並沒有走完，是否有嚴重副作用沒有被觀察到？

美國FDA罕見地在專家小組審查前公開表達對aducanumab的支持，報告中指出，此藥物在一個臨牀試驗表現得「極具說服力且穩健」，提供之數據也展現出藥物的安全性；另一個幾乎相同的試驗雖然沒有顯著的效果，但「經過更仔細的分析」，FDA同意Biogen的論點，即所有數據皆顯示aducanumab對阿茲海默症具有療效。僅有少數提出結果不一致及潛在安全問題的聲音。

但日前專家小組卻以懸殊票數作出結論：aducanumab的臨牀實驗數據不足以顯示該藥物能發揮作用。「如果這是一種明顯有效的產品，做了兩次完全相同的試驗，兩次都應該是正面的結果」，約翰霍普金斯大學流行病學和醫學教授Caleb Alexander說；「治療阿茲海默症是一個巨大、迫切且未得到滿足的需求，但如果我們批准了一些數據不充分的藥物，可能因而延誤良好而有效的療法問市」，華盛頓大學Joel Perlmutter博士表示。

鑑於專家小組建議的重要影響力，aducanumab能否通過美國FDA審查出現重大變數，審查結果將在明年3月公佈。Biogen悄悄在本月展開名爲Embark的另一個3b期研究，收案先前曾參加試驗的患者再進行二年追蹤，每月施打10mg/kg劑量，以瞭解該藥物之長期療效及安全性，及這段給藥空窗期病人的臨牀與生物標記變化情形，但該研究採開放式與單臂試驗，並沒有對照組的設計。此研究可能爲了補充先前試驗的不足之處。業界人士預期，aducanumab如能順利上市，將可創造每年50至100億美元的營收。