髮際線有救了！脫髮“真兇”現原形 騰訊AI立功
11月17日，騰訊宣佈了一項AI醫學的新進展——通過騰訊自研的提升蛋白質結構預測精度的新方法，聯合研究團隊首次解析了II型5a還原酶（SRD5A2）的三維結構，並揭示了治療脫髮和前列腺增生的藥物分子“非那雄胺”對於該酶的抑制機制。
SRD5A2是什麼？對男性來說它非常重要。有着“人體最強雄激素”之稱的二氫睾酮就由它催化而成。而二氫睾酮對於人體的發育和生理活動至關重要，它控制着男性性器官的發育，水平過低將導致男性性徵缺陷，水平過高又會導致前列腺增生和脫髮。
所以，當患者因爲二氫睾酮水平過高而出現前列腺增生和脫髮問題時，可以通過抑制SRD5A2來降低患者二氫睾酮水平。
基於這個原理，非那雄胺（finasteride）作爲SRD5A2的高效抑制劑，一直被廣泛用於治療這類疾病。但是一直以來，SRD5A2的結構信息究竟是怎樣的，人們始終沒有獲悉，這也導致SRD5A2催化二氫睾酮合成的機理以及非那雄胺抑制SRD5A2酶活的機制並不清晰。
一般來說，“模板建模”（template-based modeling）是目前最普遍的蛋白結構預測手段，但該方法的使用前提是，在人類已知的蛋白結構數據庫（即PDB）當中，必須存在和預測的蛋白相似的結構，否則就無法使用。
而SRD5A2因爲具有獨特的七次跨膜結構，使得其與人類全部已知結構的蛋白在結構上存在較大差異，再加上SRD5A2是一類多次跨膜蛋白，這讓傳統用於獲取蛋白質晶體相位信息的“重原子替代”(Heavy-atom derivatization)方法也難以奏效。
所以，SRD5A2長什麼樣，一直是業界未解之謎。而騰訊AI Lab科研團隊這次取得突破，是採用了“從頭摺疊”（de novo folding）方法來預測 SRD5A2蛋白的三維結構，並將其用於“分子置換”（molecular replacement, MR）的初始構型來解析晶體數據。
所謂“從頭摺疊”，是相對於“模板建模”的一種蛋白質結構預測方法，雖然它不依賴於模板來預測蛋白結構，但根據此前的經驗，通過“從頭摺疊”方法預測的蛋白質結構精度不高，難以滿足晶體數據解析的精度需要。
爲了解決這一問題，騰訊 AI Lab通過對自研的tFold 工具進行三項技術創新，從而實現了蛋白結構預測精度的大幅提升。
首先，實驗室研發了“多數據來源融合”（multi-source fusion）技術，來挖掘多組多序列聯配（multiplesequence alignment, MSA）中的共進化信息。
然後，藉助 “深度交叉注意力殘差網絡” （deep cross-attention residual network，DCARN），能極大提高一些重要的蛋白2D結構信息（如：殘基對距離矩陣）的預測精度。
最後，通過一種新穎的“模板輔助自由建模“（Template-based Free Modeling, TBFM）方法，將自由建模（Free Modeling, FM）和模板建模（Template-based Modeling, TBM）生成的3D模型中的結構信息加以有效融合，從而大大提高了最終3D建模的準確性。
目前，研究團隊已經能將SRD5A2的結構確定爲2.8Å 原子級別高精度。而這一結果能直接推進科學家們對體內SRD5A2活性失調引發的各類疾病的理解，進而爲基於SRD5A2結構的藥物開發提供更多有價值的參考信息。
據悉，該項聯合研究成果已於近日登上了國際頂級期刊Nature子刊《Nature Communications》。論文題爲《人體類固醇II型5a還原酶與抗雄激素藥物非那雄胺的結構研究》，由南科大生物系魏志毅副教授課題組與匹茲堡大學張誠教授、新加坡 A*STAR 研究所範昊研究員、騰訊 AI Lab 黃俊洲博士帶領的研究小組合作完成。